免疫大牛Gemma K. Alderton教授nature在线发表文章，力挺通用型CAR-T的临床应用

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撰文丨阿紫

责编丨刀刀

昨天，免疫大牛Gemma K. Alderton教授Nature Reviews Cancer杂志在线发表文章，力挺通用型CAR-T的临床应用。他说：这份报告提供了第一个应用HLA不相合的捐献者免疫细胞制造出通用性CAR-T的例子，未来更多患有其他疾病的的患者或因此技术而获益。

应用自体T细胞经过基因编辑获得的抗CD19的CAR-T细胞在对抗CD19+的B细胞恶性肿瘤中有很高的反应率。然而，这种个性化的T细胞分选、基因编辑的CD19CAR-T极为费力，很多时候甚至遇到患者淋巴细胞减少不足以获得更多的CAR-T细胞。

所以，大家把目光转向了最近快速发展的基因编辑技术，试图通过异体的捐献细胞制备出通用型CAR-T细胞。

Waseem Qasim

Gemma K. Alderton重点提到Qasim等人在治疗两名ALL婴儿时采用了与众不同的方法。他们通过TALENs基因编辑技术把HLA不相合的捐献者细胞改造成通用型CAR-T。该团队通过慢病毒转导捐献者的T细胞，然后他们用TALEN敲除CD52和T细胞受体TCR-α恒定区(TRAC)。CD52敲除后可以使CAR-T细胞躲避alemtuzumab抗体的攻击，alemtuzumab抗体通常用来作为干细胞移植前的预处理用药。TRAC是保证 TCRα–TCRβ表达的关键区域。这两个是HLA不相合的细胞移植过程中经常会顾虑的。

换言之，Qasim的团队同时完成了“注入CAR”与“扰乱T细胞中的TCR、CD52”两道工序，这样一来，即使受体不匹配，CAR-T也有能力规避自免疫系统的排斥。同时，这些通用型的CAR-T还表达CD20的表位， 用rituximab处理来清除CAR-T治疗导致的不良反应。

在通用型CAR-T准备就绪后，随后他们准备给两个复发性难治性CD19+ CD52-B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）婴儿治疗，何时将这些现成的CAR-T细胞注入两名婴儿的血液中成为试验的关键。试验团队，在让婴儿接受了淋巴细胞清除化疗和抗CD52血清疗法之后，仅仅注射了一剂UCART19细胞后没有发现突发的细胞毒性。

治疗4周后，发现通用型CD19CAR-T在骨髓中占比27%，尽管血细胞总数比较低，两名婴儿均达成分子学缓解。

治疗9周后，发现了轻微的因TCRα–TCRβ+ 残留细胞造成的皮肤GVHD影响，经过类皮质激素的治疗缓解。最后，使用rituximab清除通用型CD19CAR-T，然后经过各种调节剂处理进行第二步的干细胞移植。

18月后，仍然维持分子学缓解。

其中第二个婴儿患有MLL和B-ALL，在接受通用型CD19CAR-T治疗1个月后复发。这例患者在rituximab治疗和增加的调节治疗后接受了异体干细胞移植。12个月后没有出现GVHD的证据而且依然保持分子水平的缓解。

通用型CAR-T细胞不仅对ALL展示了良好的治疗效果，而且成为异基因干细胞转换的桥梁。所以这份报告提供了第一个应用HLA不相合的捐献者免疫细胞制造出通用性CAR-T的例子,未来更多患有其他疾病的的患者或因此技术而获益。

Gemma K. Alderton

参考文献：

1）Nature Reviews Cancer | Published online 3 Mar 2017; doi:10.1038/nrc.2017.19

2）Qasim, W. et al. Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. Sci. Transl Med. 9, eaaj2013 (2017)

通用型CAR-T的里程碑意义

首先，通用CAR-T细胞UCART19的成功再度证明了异体CAR-T细胞药剂量产化的可能性，未来的CAR-T疗法可以免除提取患者细胞、进行基因改造的繁杂程序，治疗效率有望大幅提升。

其次，通用CAR-T细胞对婴儿具有良好的治疗效果。在此之前，婴幼儿较少使用CAR-T疗法进行治疗，卡西姆团队的试验结果使大家更加坚信CAR-T疗法的广泛适用范围，原本认为不适宜CAR-T治疗的患者群也有可能相继被攻破。

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