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Cell Stem Cell | 淋巴分泌信号在细胞毒性损伤后肠道修复中的重要作用

原创 Qi BioArt

撰文 | Qi

血管内皮细胞（blood endothelial cells, BECs）在肝、肺、骨髓和胸腺等多个器官的再生中发挥着核心作用，淋巴管内皮细胞（LECs）也能通过分泌RELN促进心脏再生，然而肠道内皮细胞在肠道干细胞（ISCs）自我更新中的作用仍未确定。与LGR5（肠道ISCs标志物）结合的RSPO对于体内外ISC的扩增和更新至关重要，而LECs表达高水平的Rspo3【1, 2】。虽然研究表明ECs被激活并开始增殖以响应肠道损伤从而驱动上皮恢复，但其参与程度仍然未知。

2022年8月4日，来自加州大学旧金山分校的Ophir Klein团队在Cell Stem Cell杂志上发表了一篇题为 Lymphangiocrine signals are required for proper intestinal repair after cytotoxic injury 的文章，利用组织成像、转录组分析和小鼠模型来研究内皮细胞在肠道干细胞生态位中的作用，并证明LECs是细胞毒性损伤后正常肠道恢复的Rspo3的重要来源。

作者首先利用CUBIC【3】结合成像方法以描述LECs在小肠生态位中的分布和组成，发现LECs接近于Lgr5⁺隐窝细胞。随后通过FACS富集BECs和LECs并借助scRNA-seq分析，与BECs相比，LECs独特地表达Aqp1、Cyp4b1、Il33和Mmrn1等基因。作者还观察到LECs表达高水平的Wls（对于Wnt配体的分泌必不可少）和Wnt家族成员Wnt2，而Wnt信号对ISCs的维持和增殖至关重要。此外，与前述一致的是LECs高表达Rspo3，其中Rspo3和Wnt2仅由LECs表达，而Wls也可由BECs表达。

考虑到Rspo3对隐窝中干细胞和祖细胞的增殖很重要，作者特异性敲除了小鼠LECs中的Rspo3，在稳态状态下并不会显著改变小肠隐窝。但在能够选择性杀死增殖细胞的5FU处理后，敲除小鼠的再生隐窝的总数显着减少，且靠近LECs 的隐窝比不靠近的隐窝的尺寸减小更多。接下来，作者想进一步了解5FU处理后的分子变化，对从对照和敲除小鼠中分离出的隐窝上皮细胞、LECs、BECs和其他基质细胞进行了scRNA-seq。对照隐窝上皮细胞具有更高比例的过渡扩增细胞（transit amplifying cells, TA）和Sca1^high细胞（Sca1已被确定为损伤后小肠去分化标志物）【4】。此外，敲除小鼠的分泌祖细胞和分泌谱系细胞也减少了，隐窝上皮细胞显示参与粘液产生的基因减少，例如Agr2和Muc2。值得注意的是，与5FU损伤后的对照小鼠相比，分泌细胞的这些变化导致敲除小鼠的粘液水平降低。随后，通过对LECs进行差异表达分析后，与内皮-间质转化相关的基因，以及显示具有抗淋巴管生成效应相关基因在Rspo3敲除LECs中以显着更高的水平表达。

总之，这项工作表明肠道中的淋巴分泌因子对细胞毒性损伤后的肠道再生至关重要。在5FU处理后，LECs分泌的Rspo3有助于ISCs维持，这表明LECs也可能促进癌症进程。此外，5FU处理后LECs淋巴管密度的维持也可能引发关于LECs可能参与癌细胞存活和逃避化疗的问题。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(22)00302-2

制版人：十一

参考文献

1. Barker et al., 2007 Barker, N., van Es J.H., Kuipers, J., Kujala, P., van den Born M., Cozijnsen, M., Haegebarth, A., Korving, J., Begthel, H., Peters, P.J., and Clevers, H. (2007). Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature 449, 1003-1007.

2. Kalucka et al., 2020 Kalucka, J., de Rooij, L.P.M.H., Goveia, J., Rohlenova, K., Dumas, S.J., Meta, E., Conchinha, N.V., Taverna, F., Teuwen, L.A., Veys, K., et al. (2020). Single-Cell transcriptome atlas of murine endothelial cells. Cell 180, 764-779.e20.

3. Matsumoto et al., 2019 Matsumoto, K., Mitani, T.T., Horiguchi, S.A., Kaneshiro, J., Murakami, T.C., Mano, T., Fujishima, H., Konno, A., Watanabe, T.M., Hirai, H., and Ueda, H.R. (2019). Advanced CUBIC tissue clearing for whole-organ cell profiling. Nat. Protoc. 14, 3506-3537.

4. Nusse et al., 2018 Nusse, Y.M., Savage, A.K., Marangoni, P., Rosendahl-Huber, A.K.M., Landman, T.A., de Sauvage, F.J., Locksley, R.M., and Klein, O.D. (2018). Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche. Nature 559, 109-113.

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