肿瘤细胞对激活的致癌基因的依赖被认为是一种治疗靶点，但促肿瘤微环境介导的细胞对特定致癌信号分子的成瘾仍有待进一步确定。
2022年8月12日，北京大学詹启敏院士团队在Cellular & Molecular Immunology (IF=22)在线发表题为“Tumor-associated macrophage (TAM)-derived CCL22 induces FAK addiction in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)”的研究论文，该研究发现肿瘤相关巨噬细胞(TAM)衍生的CCL22在诱导食管鳞状细胞癌(ESCC)中FAK成瘾中的重要作用。在本研究中发现，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)可以产生大量的C-C基序趋化因子22 (CCL22)，其在肿瘤间质中的表达与肿瘤内磷酸化黏附激酶(pFAK Tyr397)水平、肿瘤转移和患者生存降低呈正相关。功能上，CCL22激发的的FAK过活化与癌细胞恶性进展增加相关。CCL22诱导的对FAK的成瘾被证明是通过持续抑制肿瘤进展的FAK特异性抑制实现的。
在机制上，该研究发现二酰甘油激酶α (DGKα)作为连接CCL22受体C-C 基序趋化因子受体4 (CCR4)和FAK的信号转导接头，并促进CCL22诱导的FAK/AKT通路的激活。CCL22/CCR4信号通路激活细胞内Ca2+/磷脂酶C-γ1 (PLC-γ1)轴刺激DGKα在酪氨酸残基(Tyr335)上的磷酸化，并促进DGKα转运到质膜上组装DGKα/FAK信号体，这对调节癌细胞对FAK抑制剂的敏感性至关重要。TAM驱动的肿瘤内FAK成瘾的识别为利用肿瘤促进微环境实现显著的抗癌效果提供了机会。
肿瘤微环境 (The Tumor Microenvironment, TME)是由多种非恶性间质细胞组成的，可有效促进肿瘤恶化，并显著影响抗肿瘤药物的治疗效果。TME的各种成分，包括基质细胞、可溶性因子、代谢物，甚至细胞外基质，都能协同作用，促进肿瘤细胞的恶性进展和转移。TAMs是TME中数量最多的免疫细胞，也是研究最广泛的细胞成分。一些巨噬细胞相关的生物标志物，如CD68、CD204和CD206，已被用来定义食管鳞状细胞癌TME中的TAMs。临床研究表明，包括食管鳞状细胞癌(ESCC)在内的实体瘤患者的TAM密度与预后不良有很强的相关性。TAMs的浸润和肿瘤突变负担是预测临床治疗有效反馈。与之相对应的是，越来越多的研究表明TAMs可以增强或拮抗特定类型实体肿瘤中细胞毒性化疗药物和靶向或免疫治疗药物的抗肿瘤疗效。TAMs建立了影响肿瘤细胞多种恶性表型的促肿瘤微环境，特别是诱导上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，进而促进肿瘤细胞的侵袭或转移。机制分析表明，TAMs主要通过释放多种因子促进肿瘤恶化，如细胞因子、趋化因子、生长因子等。先前的研究已经确定了几种对TAM介导的肿瘤进展至关重要的细胞因子，包括IL-6、IL-10、CCL2和CCL5。肿瘤进程中趋化性研究的关键目标是发现趋化性如何调控肿瘤内分子通路，进而调控TME来控制肿瘤细胞的转移扩散。在这里，该研究发现一种由多种类型的免疫细胞产生的趋化因子CCL22，包括巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、B细胞和T细胞，其在ESCC微环境中的TAMs中显著上调。在TME中，CCL22通过CCR4介导Treg浸润肿瘤组织，促进肿瘤免疫抑制，导致抗肿瘤免疫抑制。然而，TAM衍生的CCL22对肿瘤内信号通路的直接作用及相关机制仍不确定TAM-derived CCL22诱导的过度激活FAK的致癌成瘾模型（图源自Cellular & Molecular Immunology ）有研究报道，活化的粘着斑激酶 (FAK) 通过影响肿瘤细胞和 TME 基质细胞成分的功能或刺激其形态变化来促进肿瘤的恶性发展，并与肿瘤患者的不良预后相关。重要的是，FAK将细胞外微环境信号转导到细胞内致癌途径；因此，似乎FAK可能是调控肿瘤细胞与其相关微环境之间窜扰的关键。目前，FAK抑制剂可能在FAK过度激活或肿瘤细胞依赖于FAK相关信号的肿瘤中具有单药活性。在本研究旨在研究TAMs如何介导肿瘤内FAK的过度激活，以及这种FAK的失调是否具有治疗意义。https://doi.org/10.1038/s41423-022-00903-z
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