Trends in Cancer 编辑推荐的2021年度综述

3D体外模型革命：揭示肿瘤与基质的相互作用

恶性肿瘤细胞生长的复杂微环境对癌症进展至关重要。肿瘤微环境的物理和生化特征参与控制癌细胞分化、增殖、侵袭和转移。因此，了解癌细胞如何与其周围组织--所谓的肿瘤基质（tumor stroma）--相互作用和交流，以及这种相互作用如何调节疾病的进展是至关重要的。3D体外模型被广泛用于模拟肿瘤微环境，因为这种模型可以纳入源于患者的不同组织和细胞，并获取纵向数据，从而更深入地了解细胞的相互作用。二维系统存在过度简化的问题，动物模型又不具代表性，而3D体外模型正是填补二者之间空白的绝佳工具。来自荷兰特文特大学（University of Twente）的Jai Prakash团队发表综述论文，概述了用于研究肿瘤-基质相互作用的最新3D模型，重点阐释了肿瘤微环境何以成为癌症治疗的一个关键靶标。

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细胞外囊泡与癌症检测：希望与假设

癌症的早期诊断对于提高患者生存率至关重要，但大多数实体瘤诊断方法都是依靠敏感性和特异性有限的影像检查来识别潜在病例，然后通过组织活检来确认。然而，这一程序通常不适用于癌症筛查或评估肿瘤治疗反应。液体活检有望填补这一空白，但目前获批用于癌症检查的液体活检方法不多。对液体活检诊断而言，细胞外囊泡颇具前景，但目前由于缺乏强有力的分离和分析方法，这一途径的实际应用受到了限制。不过新的分离和分析技术有望提高基于细胞外囊泡的癌症诊断方法的临床效用。

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DNA修复酶POLQ与癌症治疗

癌症靶向治疗通过抑制癌症特异性改变而发挥作用，是个性化治疗的一个里程碑。聚合酶θ（Polymerase θ, POLQ）是一种易出错的易位聚合酶，也参与DNA双链断裂的修复，在癌症状态下经常被上调。POLQ与多种DNA修复基因（包括已知的癌症驱动因素，如BRCA1/2）合成致死（synthetic lethal），因此在同源重组缺陷型癌症中至关重要。所以，POLQ是癌症治疗中颇具前景的靶标，科学界也在积极开发POLQ抑制剂，首次临床试验预计2021年正式启动。来自奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna）的Jana Slyskova和Joanna I. Loizou团队发表综述论文，总结了POLQ从备用DNA修复酶发展成为颇具前景的癌症治疗靶标的历程。

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精准医学的范式转变：从组织不定性疗法到单病例随机对照疗法

精准医学利用下一代测序技术（next-generation sequencing）和基因/免疫靶向药物，来改变几种致命癌症的治疗前景。例如，目前有几种FDA批准的药物以组织不定性（tissue-agnostic）的方式来治疗异常基因带来的后遗症：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）[微卫星不稳定性（microsatellite instability）和肿瘤突变负担（tumor mutational burden）≥10个突变/百万碱基]；拉罗替尼（larotrectinib）/恩曲替尼（entrectinib）（NTRK融合）。分子研究进一步揭示了一个颠覆性的现实：转移性癌症是非常复杂的，而且情况各异。因此，最优的治疗方案往往需要药物组合（而非单一疗法）和单病例随机对照（N-of-one）定制。这种方法的一些早期研究表明其具备可行性、安全性和疗效。真实世界的数据/主注册表试验（master registry trials）也有望提供大量具备临床意义的数据集，进一步推动肿瘤学的变革。

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细胞自噬调控应激反应、新陈代谢和抗癌免疫

细胞自噬是一种由营养匮乏和压力引发的细胞内营养清除途径，它捕捉并降解溶酶体中的细胞内蛋白质和细胞器，降解的产物随后被回收到代谢途径中以维持细胞生存。通过自噬实现的细胞器周转有助于质量控制和炎症抑制。许多癌症都会上调细胞自噬，这种上调以肿瘤细胞自主的方式支持癌症细胞生长、存活和恶变。宿主自噬还通过维持必要营养物质供应、抑制先天和适应性抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤生长。在癌症治疗刺激下，细胞自噬也会被上调，并赋予癌症细胞治疗耐药性。因此，细胞自噬与癌症损害有关，学界正在研究通过抑制细胞自噬来治疗癌症的全新治疗策略。

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脂质代谢与抗肿瘤治疗反应和耐药性

脂质代谢重编程是癌症代谢的一个典型特征，指导着肿瘤细胞对抗肿瘤疗法的反应和耐药性。脂质生成的增强、脂质含量的增加（无论是游离脂质还是储存在脂滴中的脂质）以及脂质依赖性的分解代谢，共同支持治疗脱敏，以及化疗或靶向治疗后肿瘤细胞耐药表型的出现。因此，异常的脂质代谢已成为癌症耐药性的一个潜在代谢病因，可进一步开发，从而进行治疗性干预或识别更有可能对进一步治疗作出反应的肿瘤。来自佛罗伦萨大学的Andrea Morandi团队发表综述论文，就异常脂质代谢对抗肿瘤治疗反应的影响和对耐药性的支持，总结了最新发现。

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靶向SUMO信号以抗击癌症

小泛素样修饰物（small ubiquitin-like modifier, SUMO）信号级联对基因表达、基因组完整性和细胞周期进展至关重要。来自荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）的Alfred C.O. Vertegaal团队发表综述论文，讨论了SUMO在癌症中可能发挥的重要作用以及如何靶向SUMO信号转导。新近开发的小分子抑制剂能够治疗性地靶向SUMO酰化（SUMOylation）途径。阻断SUMO酰化不仅会导致癌细胞增殖减少，而且会通过刺激干扰素信号来强化抗肿瘤免疫反应，这表明SUMO酰化抑制剂具有双重作用模式，可用于抗击癌症。目前研究人员正在寻找可以用SUMO酰化抑制剂治疗的肿瘤类型。未来几年里， SUMO共轭抑制性药物有可能成为一种新的癌症治疗策略。

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微环境和免疫系统在调控癌症干细胞命运中的作用

尽管我们对支配癌症进展的内在信号有了进一步理解，但临床上对癌症的有效管理仍然存在困难。耐药性和复发是癌症治疗的最大障碍，而且往往是由侵袭性癌症细胞亚群对干细胞程序的适应所驱动。来自加州大学圣地亚哥医学院（University of California, San Diego School of Medicine）的Tannishtha Reya团队发表综述论文，集中讨论了在抗药性和癌症转移背景下，微环境对于癌症获得和/或维持干细胞状态的作用。研究人员进一步讨论了癌症干细胞对肿瘤通过转移、休眠和复发进行免疫逃逸的作用。了解癌症干细胞的生存环境和维持它们的信号，可能会带来新的治疗战略，通过破坏肿瘤微环境对癌症的支持来靶向癌症细胞。

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核糖体生物生成失调与癌症治疗

核糖体生物生成（ribosome biogenesis, RiBi）是人类细胞中最复杂和能耗最高的过程之一，对细胞生长和增殖至关重要。遗传性和获得性RiBi损伤与癌症发病机制之间正在表现出强烈的因果关系，表明RiBi是一个有吸引力的癌症治疗靶标。来自瑞典卡罗琳斯卡医学院（Karolinska Institutet）的Jiri Bartek和克罗地亚里耶卡大学（University of Rijeka ）的Siniša Volarević团队发表综述论文，强调了有关RiBi过度或受损原因的最新研究进展，以及这些变化对蛋白质合成的影响。此外，有关RiBi和蛋白质合成失调的次要后果（包括蛋白质毒性应激（proteotoxic stress）、代谢改变、适应性转录和翻译程序以及RiBi检查点受损）也取得了新的进展，研究人员讨论了这些新见解为开发抗癌新疗法所提供的基础。

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新的治疗机会：靶向癌症中的CTGF

几十年来，尽管癌症研究取得了重大进展，但我们仍然迫切需要有效的临床治疗策略。越来越多的证据表明，结缔组织生长因子（connective tissue growth factor）是一种多功能的信号调节器，通过调节细胞增殖、迁移、侵袭、耐药性和上皮间质转化（epithelial–mesenchymal transition），促进癌症的发生、发展和转移。结缔组织生长因子还参与了肿瘤微环境的大多数节点，包括血管生成、炎症和癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast）的激活。来自上海中医药大学的栾鑫和张卫东团队发表综述论文，全面讨论了结缔组织生长因子的表达及其调节、致癌作用、临床意义、靶向策略和治疗药物。研究人员提出，结缔组织生长因子是一个有前景的癌症治疗靶标，有望改善癌症患者的临床结局。

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下一代液体活检：拥抱肿瘤学中的数据科学

针对循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA）更深入、更广泛的测序发现了循环系统中存在的丰富癌症标记物，推动了肿瘤学的范式转变：数据科学驱动的液体活检。尽管针对血浆中可操作突变（actionable mutation）的面板测序正在走向临床，但下一代液体活检正日益从分析数字突变信号转向模拟信号，需要让机器学习发挥更大作用。同时，人们越来越接受这样一种观点：这些癌症信号并不一定来自肿瘤本身。来自纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的Jonathan Wan团队发表综述论文，讨论了日益复杂的癌症液体活检数据所带来的机遇和挑战。

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代谢重编程与抗癌药物耐药性：聚焦氨基酸

克服抗癌药物的耐药性是癌症治疗中的一个主要挑战，需要创新策略，考虑广泛的肿瘤异质性和适应性。来自意大佛罗伦萨大学（University of Florence）的Maria Letizia Taddei团队发表综述论文，总结了最新证据，强调了癌细胞和支持性微环境中氨基酸代谢重编程对抗癌疗法耐药性的关键推动作用。氨基酸通过为生物合成途径和维持平衡的氧化还原状态提供必要的构件，以及调节恶性和非恶性细胞的表观遗传学特征，来支持肿瘤细胞获得抗癌药物耐药性。此外，氨基酸为癌症干细胞降低对抗肿瘤药物治疗的内在敏感性提供支持。这些发现为我们提供了新的启示，也许可以通过药物或饮食干预来调节氨基酸的供给，从而撼动缺乏治疗反应的肿瘤。

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铁死亡：一把治疗胰腺癌的双刃剑

时至今日，作为一种侵袭性恶性肿瘤，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma）的五年生存率依然低于10%。独特的基因组成和肿瘤微环境使其对目前的治疗方法缺乏反应，无论是化疗、放疗，还是免疫疗法。铁死亡（ferroptosis）是一种由不受限制的脂质过氧化驱动的铁依赖性非凋亡细胞死亡形式，新近临床前研究显示，铁死亡可能是一个有吸引力的胰腺导管腺癌治疗靶标。了解细胞铁死亡在提升和抑制肿瘤免疫力方面的双重作用，及其综合调控机制和信号通路，可能会为临床试验带来更有效的胰腺导管腺癌治疗设计，并最大限度地减少或推迟耐药性或副作用的出现。

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肝脏炎症和肝胆癌

免疫调节对癌症发展具有重要作用，特别是在持续暴露于环境病原体的器官中，如肝脏和胃肠道。慢性肝脏炎症可导致肝胆癌的发生，即肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA）或肝细胞癌合并胆管癌（combined HCC-CCA）。来自德国癌症研究中心（German Cancer Research Center）的Mathias Heikenwalder团队发表综述论文，讨论了氧化应激和肝脏免疫区室之间的联系，以及这些因素如何引发肝细胞损伤、增殖，并最终导致癌症的发生和维持。此外，研究人员还总结了基于免疫调节的新抗癌疗法。

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调和癌症中的非遗传可塑性与体细胞进化

人们通常用体细胞的达尔文式进化来解释肿瘤的治疗后进展（即针对携带基因突变的细胞进行选择，以创造更具侵袭性的细胞特征）。但癌症基因组和转录组分析展现了一幅更为复杂的图景，促使我们超越达尔文方案：由替代性稳定基因表达状态（“吸引子”，“attractors”）带来的非遗传细胞表型可塑性，也可能产生可被选择的侵袭性表型，而无需产生突变。更糟糕的是，治疗甚至可能诱导细胞状态转变为恶性程度更高的吸引子。来自美国西雅图系统生物学研究所（Institute for Systems Biology）的Sui Huang发表综述论文，回顾了最近有关肿瘤进展的非遗传机制证据，解释了治疗引起的侵袭性增强背后，吸引子转换的理论基础，并提供了一个整合肿瘤进展中遗传和非遗传动态的框架。

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