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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是免疫治疗的手段之一，通过修饰患者的免疫细胞使其靶向攻击肿瘤细胞。CAR-T疗法在儿童及成人白血病和淋巴瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对于癌症复发患者。然而，由于在实体肿瘤中CAR-T的持久性和效果不佳，该疗法在实体肿瘤的治疗推广受挫。针对这一难题，研究者发现目前的CAR-T细胞大多转化为效应T细胞，该细胞群直接执行细胞杀伤功能（即杀死被感染的细胞或者癌细胞），仅有少部分CAR-T细胞转变为记忆T细胞最终在体内持续留存、产生更多的T细胞。如果在实体瘤患者体内创造更多的记忆T细胞，便能借此持续产生更多的效应T细胞，改善CAR-T细胞疗法的疗效。2022年6月22日，《自然》杂志在线刊发了圣犹达儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）研究团队的成果，该研究成功鉴定出记忆T细胞命运的负向调控因子cBAF，并进一步证实在T细胞分化早期抑制cBAF可显著改善癌症的免疫治疗效果。“效应T细胞完成它们的使命后随即消亡，而记忆T细胞继续留存下来，并产生新的效应T细胞和记忆T细胞，因此它们才是真正实现对肿瘤进行持续杀伤的群体。我们认为记忆T细胞在清除肿瘤方面的表现会优于效应T细胞。”该研究的通讯作者之一，Douglas R. Green博士说道。
为了实现将更多的CAR-T细胞转变为记忆T细胞这一目标，研究者首先要找到调控T细胞转变成为效应/记忆T细胞的关键因子，随后再设计可行的干预策略。运用基于CRISPR的筛选系统，研究者对候选基因进行敲除并观察该基因的缺失对T细胞命运的影响，以此来筛选判断参与T细胞命运决定的相关因子。本研究的通讯作者之一迟洪波教授表示“T细胞是肿瘤免疫治疗的基石，改善T细胞抗肿瘤功能以取得更好的治疗效果是我们持续不断的追求。考虑到代谢和表观遗传通路之间的交叉调控，我们的团队通过体内CRISPR系统对调控T细胞记忆的相关表观遗传调控因子进行筛选，最终发现了cBAF（SWI/SNF染色质重塑复合物亚基）”。恰巧，Green博士的团队当时正在探究cBAF复合物的各个元件在活化的T细胞中的变化，当他和迟教授交换意见后，他们决定合作研究表观遗传因子在T细胞活化过程中的作用。在T细胞活化的过程中，单个T细胞增殖分化为2个子代细胞，子代细胞随即可转变为效应/记忆T细胞，本研究发现c-Myc蛋白在亲代T细胞中的分布对于子代T细胞分化命运决定有极为关键的作用，拥有更多c-Myc蛋白的子代T细胞最终将分化为效应T细胞。此外，研究者进一步发现c-Myc通过与cBAF相互作用重塑了染色体图谱，并增强了cBAF与染色体的结合以及染色体可及性，从而介导相关基因的表达变化。不仅如此，同时具有高水平c-Myc和cBAF的子代T细胞也将最终分化成为效应T细胞。cBAF在细胞中的分布情况早在第一批被活化的亲代T细胞中便已确定，因此研究者意识到T细胞的分化命运决定的关键时期在免疫应答的早期。在明确了调控T细胞命运决定的关键因子和窗口期后，研究者继续探索如何通过技术干预来提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的疗效。首先，他们在CAR-T细胞活化初期采用cBAF抑制剂来促进更多记忆T细胞的生成，在临床前模型中，经cBAF抑制剂处理后的T细胞对肿瘤生长的控制效果优于未处理组，并且CAR-T细胞存活时间和细胞数量均显著提升。总言之，本研究成功鉴定出了调控T细胞分化命运的关键因子，为改善肿瘤免疫治疗的疗效提供了切实有效的靶点。这一发现也开启了CAR-T在实体肿瘤治疗中的无限潜力，对于这项突破，Douglas R. Green博士感叹道“正如生活中的许多人，发生在生命早期的事件影响着之后人生的发展；对于活化的T细胞来说，我们的研究发现c-Myc蛋白和cBAF在T细胞活化早期的相互作用影响了T细胞的命运”。参考资料：
[1] Guo, Ao et al. “cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate.” Nature, 10.1038/s41586-022-04849-0. 22 Jun. 2022, doi:10.1038/s41586-022-04849-0
[2] Pushing T cells down “memory lane” may improve cancer therapy. Retrieved June 27, 2022, from https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2022-medicine-science-news/pushing-t-cells-down-memory-lane-may-improve-cancer-therapy.html
[3] cBAF Inhibitors for Improving T Cell Immunotherapy (SJ-22-0015). Retrieved June 27, 2022, from https://www.stjude.org/research/why-st-jude/shared-resources/technology-licensing/technologies/cbaf-inhibitors-for-improving-tcell-immunotherapy-sj-22-0015.html
[4] Manipulating T-cell fate to improve CAR-T therapy in solid tumors. Retrieved June 27, 2022,from https://www.fiercebiotech.com/research/manipulating-t-cell-fate-improve-car-t-therapy-solid-tumors
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