【Cell】免疫细胞可以“分清敌我”——研究解释这种非凡能力

人体免疫系统是一种近乎完美的防御机制，保护机体免受致病细菌、病毒和其他病原体的侵害。它能发现新生的肿瘤并将其根除，清除损伤或感染部位的细胞碎片。为了执行其无数的功能，免疫系统首先必须区分自我和非自我——这是一种非凡的选择能力，使它能够在不损害人体自身组织的情况下发现并消灭有害物质。

如果免疫系统未能做出这种区分，就会错误地对身体发起攻击，引起自身免疫性疾病。研究人员知道这种选择能力的一般原理已经一段时间了，但免疫细胞究竟如何学会区分朋友和敌人仍然不太清楚。

现在，哈佛大学医学院研究人员领导的一项新研究确定了一种新的机制，解释了人体最强大的免疫部队——T细胞——如何学会区分自我和非自我。这项主要在小鼠身上进行的工作，在线发表在《Cell》上。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00649-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867422006493%3Fshowall%3Dtrue

研究表明，胸腺——T细胞出生和训练的器官——通过将新生的免疫细胞暴露在胸腺细胞制造的蛋白质中，模拟全身各种组织，从而培养新生的免疫细胞。具体来说，该研究证明，通过假设不同的身份，这些特殊的胸腺细胞预览了它们一旦离开天然胸腺就会遇到的成熟T细胞自身蛋白。

研究的资深作者、哈佛医学院免疫学教授Diane Mathis说：“你可以把它想象成在胸腺中再造你的身体。对我来说，能够亲眼看到胸腺中的肌肉样细胞或几种非常不同类型的肠道细胞是一个启示。”

Mathis说，这一发现揭示了适应性免疫系统是如何获得辨别敌人和朋友的能力的。这一关键识别系统中的缺陷可能会产生严重后果。“我们的免疫系统是超级强大的。研究第一作者Daniel Michelson说：“它可以杀死我们体内的任何细胞，它可以控制我们遇到的任何病原体，但有了这种力量就会承担很大的责任。如果这种力量不受控制，可能是致命的。在一些自身免疫性疾病中，它是致命的。”

T细胞学校

T细胞之所以如此命名，是因为它们成熟并学会在释放到体内之前在胸腺中完成自己的工作，是免疫系统的精英力量，负责多种功能。它们识别并消除病原体和癌细胞；它们形成对过去遇到的病毒和细菌的长期记忆；它们调节炎症并压制过度免疫。

但是，从未离开胸腺的新生T细胞如何知道哪些蛋白质是身体自己的，哪些预示着敌人的存在？

“T细胞在胸腺中得到教育，不是肠道，也不是胰腺，” Michelson说。“这些T细胞没有理由在离开胸腺之前就能够识别这些器官。”研究人员知道，这种早期训练确实发生在胸腺，但腺体使用的精确教学工具没有让它们接受。

分子解释

Michelson说，直到20世纪中期，胸腺才引起很少的科学兴趣，因为它被认为是退化的。但早在19世纪中期——在科学家们知道胸腺的作用或适应性免疫系统存在之前——生物学家已经注意到胸腺中看起来不合适的细胞。纵观几十年来他们的显微镜观察，他们看到的细胞看起来好像来自肌肉、肠道和皮肤。然而，胸腺不符合上述任何条件。观察结果没有意义。

Michelson说，新发表的研究重新审视了一个非常古老的发现，并将其置于一个全新的分子背景中。该研究表明，这些被称为模拟细胞的教师细胞能够模拟不同的组织，通过选择各种转录因子——驱动特定组织特有基因表达的蛋白质——来发挥作用。当它们这样做时，模拟细胞有效地采用皮肤、肺、肝或肠等组织的身份。研究小组的实验表明，它们将自己呈现给未成熟的T细胞，教会它们自我耐受。

这项工作表明，训练中的T细胞错误地对自身蛋白做出反应，要么接受自我毁灭的命令，要么被重新利用到其他类型的T细胞中，这些T细胞不会杀死，而是抑制其他免疫细胞的攻击。“胸腺告诉我们：这个细胞是自身反应性的，我们不希望它在我们的系统中，让我们摆脱它，”Michelson说。

直到现在，自身反应性T细胞的消除被认为主要由一种称为AIRE的单一蛋白调节。Mathis/Benoist实验室在阐明AIRE的功能方面发挥了关键作用。这种蛋白的缺陷会导致一种严重的免疫综合征，其特征是发生多种类型的自身免疫性疾病。Mathis和Michelson进入他们目前的研究，寻求绘制参与AIRE功能的分子途径。相反，他们在胸腺中发现了许多不表达AIRE蛋白但仍然能够采用不同组织类型身份的细胞。研究人员意识到，AIRE只是故事的一部分。

研究人员说，新发现的模拟细胞很可能在与它们模拟的组织类型相关的各种自身免疫性疾病中发挥作用，这是他们计划追求的一个假说。Mathis说：“我们认为这是一个令人兴奋的发现，可能会为某些类型的自身免疫性疾病是如何产生的，更广泛地说，是自身免疫起源开辟一个全新的愿景。”

研究人员表示，他们下一步的工作是对T细胞教育的分子机制获得更深入的了解，研究个体模拟细胞类型与T细胞功能和功能障碍之间的关联，并确定该机制在人类胸腺中是如何发挥其作用的。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-boot-immune-cells-discern-friend.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。