无病生存期延长近3倍,疾病复发及死亡风险大幅降低
2021年初的ASCO GU大会上,CheckMate -274研究[1]数据首次亮相即带来惊喜——纳武利尤单抗成为首个且目前唯一经全球III期临床研究证实,用于尿路上皮癌(UC)辅助治疗可显著降低患者术后复发风险的免疫疗法,一举打破了UC术后辅助治疗选择匮乏,涉及方案缺乏高级别循证医学证据支撑的窘境。而在1年后ASCO年会上,CheckMate -274研究肌层浸润性膀胱癌(MIBC)亚组数据[2]再度惊艳——获益情况与ITT人群一致,无病生存期(DFS)延长近3倍,疾病复发及死亡风险大幅降低。值此契机,“医学界”特邀中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任黄健教授深入解读CheckMate -274研究及MIBC亚组数据,开拓UC免疫治疗前沿视野。
黄健教授介绍了尿路上皮癌(UC)与膀胱癌的区别,UC可以发生在整个泌尿系统尿路上皮覆盖部位,而其在膀胱发生率最高,达到所有UC的83%。而从病理类型上看,UC在膀胱癌中占比达90%以上,所以膀胱尿路上皮癌是膀胱癌中最常见的病理分型[3]。再根据肿瘤浸润深度又可以将膀胱癌分为:非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。
“MIBC和NMIBC仅一字之差,但治疗及预后可谓差之千里,他们是完全不同的肿瘤。”黄健教授强调,“MIBC之所以引人关注,就在于其恶性程度高、进展快、易复发、易转移的生物学特性。MIBC是泌尿系统中患者死亡率较高的恶性肿瘤。”对于已经发生转移的MIBC患者,5年总生存(OS)率仅有5%~20%,即使初诊时病灶局限于膀胱的MIBC患者,进行根治性手术切除后仍有约50%的几率复发[4],长期疗效亟待提升。
对于尚有手术机会的MIBC患者,给予新辅助治疗+根治性膀胱切除术+术后辅助治疗的“全程化管理”是提高长期生存获益的关键,黄健教授对此表示,此前术后辅助方案往往以铂类药物化疗为主,但有碍于部分患者无法耐受细胞毒药物带来的严重治疗相关不良反应,且对于术后辅助化疗药物介入时机、化疗敏感性和治疗周期等问题学界尚无共识性观点,术后辅助化疗还未形成统一标准,临床应用更具有相当大的局限性。
CheckMate -274是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究,旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于根治手术后高复发风险UC患者辅助治疗的疗效与安全性。在研究设计方面,黄健教授表示,首先,在研究纳入的709例患者中,包含来自多个中国研究中心的患者,意味着研究情况对我国患者可能具有较高的临床指导意义。同时,作为研究入组患者的“主要人群”,MIBC患者数量达560例,占所有患者的79%。
图1:研究入组患者基线
研究结果显示,MIBC亚组人群DFS获益与ITT人群一致:
纳武利尤单抗组mDFS高达25.8个月,近3倍于对照组(9.4个月),将复发或死亡风险降低39%
根据12个月DFS率数据可见,纳武利尤单抗组达66.1%,对照组仅44.6%
图2:MIBC亚组DFS数据
1、在PD-L1表达≥1%的患者中,纳武利尤单抗将疾病复发或死亡风险降低54%
2、在PD-L1表达<1%的患者中,纳武利尤单抗将疾病复发或死亡风险降低30%
图3:MIBC亚组PD-L1表达不同患者DFS数据
预先设定的亚组中均观察到MIBC患者的DFS获益趋势,分层因素包含人种、病理分期、术前是否接受过新辅助化疗、PD-L1表达等
图5:MIBC亚组患者DMFS分析结果
安全性方面,MIBC亚组患者在纳武利尤单抗及对照组中,分别有17%和6%发生3-4级治疗相关不良事件(AEs)。患者的安全性总体与全人群一致,未观察到新的安全性信号。
“数据令人振奋!此前关于膀胱切除术后辅助治疗,不论是化疗亦或是免疫治疗,相关临床研究均未获得阳性结果。”黄健教授对于CheckMate -274研究具有极高的评价,“这项研究是第一次证实免疫辅助治疗的有效性与安全性,意义非常重大。”在如今MIBC亚组分析数据中,观察到了与ITT人群一致的DFS获益,进一步支持了纳武利尤单抗辅助治疗能够作为高危MIBC患者术后标准治疗的结论。
基于CheckMate -274研究的亮眼数据,2021年国内/外权威指南(NCCN指南、CSCO指南)均将纳武利尤单抗纳入UC患者术后辅助治疗推荐当中。在《2021 CSCO 尿路上皮癌诊疗指南 》中纳武利尤单抗已被作为II级1A类推荐。黄健教授认为,纳武利尤单抗将有望在未来成为MIUC患者术后辅助治疗的标准方案,这也将在很大程度上改善我国MIUC患者术后辅助治疗选择匮乏的局面,为临床患者带来更多的生存获益。
黄健教授进一步指出,就近年来UC的诊疗发展趋势看,免疫治疗扮演着愈发重要的角色。未来,免疫治疗在UC治疗领域当向“全程化”发展,以纳武利尤单抗为代表的免疫检查点抑制剂,在此前的晚期UC患者相关临床研究中已经显示出具有临床意义的治疗优势。而今,CheckMate -274研究更进一步证实其在术后辅助治疗中的显著疗效。随着后续研究的不断深入,亦期待其在新辅助治疗领域的突破,甚至拓展到非尿路、NMIBC治疗领域,为更多患者带来生存获益。
其次,免疫联合亦是大势所趋。目前已有初步研究探索免疫联合化疗、靶向治疗或ADC抗体偶联药物的可能性。期待上述联合治疗策略的研究取得突破,从整体上提高我国UC的诊疗水平。
最后,多学科诊疗(MDT)模式也是UC治疗发展的必由之路。黄健教授表示,我国幅员辽阔不同地域、不同医疗中心之间MDT诊疗模式的实施情况存在较大差异。在标准化诊疗的基础上,MDT团队结合患者特点综合制定“个性化”治疗方案,对于恶性肿瘤患者至关重要。而免疫治疗在UC领域的突破与发展,也将为MDT模式带来更丰富的治疗“武器”。
黄健 教授
参考文献:
[1]Dean F. Bajorin, Johannes Alfred Witjes, Jürgen Gschwend, First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab vs placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC).Meeting Abstract | 2021 Genitourinary Cancers Symposium
[2]Johannes Alfred Witjes, Dean F. Bajorin, Matthew D. Galsky, Results for patients with muscle-invasive bladder cancer in the CheckMate 274 trial ASCO 2022 Abstract Number 4585
[3]中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2019版)
[4]Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016. https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/ Accessed June 21, 2016