2022年6月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--目前,CAR-T细胞疗法是当前肿瘤治疗领域的大热门,并且已经在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著成功。然而,由于过继性T细胞在体内的增殖能力和持久性较差,导致该疗法对血液癌患者有显著的抗肿瘤活性,但对实体瘤患者的疗效十分有限。因此需要患者在接受CAR-T细胞治疗之前,通常要先通过大剂量化疗或放疗进行清髓,以清除体内免疫抑制细胞,但大剂量化疗或放疗带来的副作用也非常明显,因此,一些患者无法进行此类治疗。
近日,斯坦福大学Christopher Garcia、宾夕法尼亚大学Carl H. June、加州大学洛杉矶分校Antoni Ribas、Anusha Kalbasi等人在Nature发表了题为:Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors的研究论文。该研究表明,人工合成的白细胞介素-9(IL-9)受体可以让CAR-T细胞治疗在不需要预先化疗或放疗的情况下对肿瘤发挥治疗作用。这为CAR-T细胞疗法的发展解决了“大麻烦”。▲ 图片来源:参考资料2
在这篇最新的Nature论文中,研究团队设计了一种嵌合受体,使正交IL-2细胞因子引发相应的细胞因子信号,如IL-4、IL-7、IL-9和IL-21。其中,正交IL-9 信号在自然发生的T细胞中并不活跃。因此,人工合成的嵌合正交IL-9受体(o9R)将使过继性T细胞在对抗肿瘤时更加强大。▲ o9RT细胞激活STAT1、STAT3和STAT5(图片来源:参考资料2)进一步研究发现,通过o9R发出信号的T细胞以伴随激活STAT1、STAT3和 STAT5而区分,在两种难治性的黑色素瘤和胰腺癌小鼠实体瘤模型中产生了很好的的抗肿瘤效果,最高治愈率超过50%!▲ o9RT细胞呈现出一种独特的干细胞和杀伤细胞的混合特性(图片来源:参考资料2)论文作者加州大学洛杉矶分校Anusha Kalbasi表示:“无论是将细胞因子对小鼠进行全身性递送还是直接注射到肿瘤中,这种疗法都是有效的。在各种情况下,用人工合成的正交IL-9受体改造的T细胞都表现得更优秀,能够治愈一些难治性实体肿瘤。”2019年12月4日,美国斯坦福大学医学院Crystal L. Mackall研究团队在Nature杂志发表题为《c-Jun overexpression in CAR-T cells induces exhaustion resistance》的研究论文,创新性发现,c-Jun的功能缺陷介导耗竭的T细胞功能障碍,而过表达c-Jun的CAR-T细胞显著对抗T细胞衰竭,有效解决了这一新兴治疗方式当前面临的最主要障碍,为CAR-T疗法更广阔的临床应用提供新思路。2021年8月16日,来自美国宾夕法尼亚大学的Weimin Kong研究团队在国际著名的《Journal of Clinical Investigation》期刊上发表了“BET bromodomain protein inhibition reverses chimeric antigen receptor extinction and reinvigorates exhausted T cells in chronic lymphocytic leukemia”的相关文章,报道了如何克服T淋巴细胞这种的抗性。在这项研究中,研究者用一种称为BET靶点的小分子抑制剂——JQ1,重新激活了这些T细胞。2021年8月30日,来自美国宾夕法尼亚大学Perelman School of Medicine的Andy J. Minn团队和其合作者Carl H. June在Cell 上发表题为The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function的文章,通过在CAR-T细胞中引入RN7SL1,提高了CAR-T细胞功能,同时可选择性的激活免疫细胞中IFN/PRR通路,提高了内源性免疫系统对肿瘤的杀伤能力,极大提高了CAR-T细胞疗效。同时也可进一步在CAR-T细胞中装载抗原肽,更好克服CAR-T细胞治疗实体瘤时CAR抗原的缺失。2021年11月17日,来自美国圣犹大儿童研究医院的研究团队在science子刊Science Translational Medicine期刊发表《Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity》研究论文。该研究表明,敲除CAR-T细胞的DNA甲基转移酶3α(DNMT3A)基因,能够防止T细胞衰竭,并增强抗肿瘤活性。DNMT3A可作为提高CAR-T疗法效果的通用靶点,为精进CAR--T疗法提供了一条新思路。2022年1月14日,浙江大学医学院附属第一医院院长黄河教授课题组、浙江大学医学院钱鹏旭研究员课题组在Advanced Science杂志上合作发表了题为 Inhibition of Calcium Signaling Prevents Exhaustion and Enhances Anti-Leukemia Efficacy of CAR-T Cells via SOCE-Calcineurin-NFAT and Glycolysis Pathways 的研究论文,报道了调节CAR-T细胞中的 SOCE-Calcineurin-NFAT通路显著抑制CAR-T细胞耗竭,从而产生具有增强抗肿瘤效力的CAR产品。与血液肿瘤相比,实体瘤上缺乏选择性和高表达的表面抗原,抗原异质性,免疫抑制性微环境,以及实体瘤厚实的物理屏障等因素,都限制了CAR-T治疗实体瘤的有效性和安全性。突破CAR-T疗法在实体瘤治疗中的局限十分重要。Carl June及其团队的研究表明,通过人工合成的正交IL-9及其受体IL-9R,可以无需化疗或放疗清除免疫系统的情况下使CAR-T获得新的功能,这一发现将为人类攻克实体瘤,完善CAR-T细胞疗法提供了十分巨大的助力。期待未来的CAR-T细胞疗法越来越成熟,早日战胜肿瘤。
参考资料:
1.丁香学术 CAR-T 之父最新 Nature 论文:合成 IL-9 受体增强 T 细胞疗法,治愈实体肿瘤
2.https://www.nature.com/search?q=CAR-T%20TCR-T%20TIL&order=date_desc
——近期热门活动一览——
▼6月24日,CAR-NK细胞研究现状及制备工艺探讨
▼6月28日,溶瘤病毒在肿瘤治疗的应用及工艺挑战分析
▼6月28日,揭秘:细胞株开发关键考量及成功商业化指南
▼6月29日,mRNA加帽效率及Poly A尾测定
▼6月30日,mRNA的递送工艺及表征方案