口腔鳞状细胞癌(OSCC)是一种常见的恶性肿瘤，预后不良，通常以口腔白斑(OL)为先发。然而，控制这一进程的信号分子仍有待确定。
2022年1月3日，上海交通大学贾浩，侯照远及沈雪敏共同通讯在Molecular Therapy（IF=11.45）在线发表题为“LncRNAIFITM4P promotes immune escape by up-regulating PD-L1 via dual mechanism inoral carcinogenesis”的研究论文，基于芯片分析OL和OSCC样本中表达的基因，该研究发现长链非编码RNA IFITM4P在OSCC中高表达，过表达或敲低IFITM4P分别导致体外和异种肿瘤中细胞增殖的增加或减少。
机制上，IFITM4P在细胞质中充当支架，促进SASH1磷酸化TAK1 (Thr187)，进而增加核因子NF-kB (Ser536)的磷酸化，并伴随诱导PD-L1的表达。从而激活免疫抑制程序，使OL细胞逃脱细胞质中的抗癌免疫。在细胞核中，IFITM4P通过增强KDM5A与PTEN启动子的结合降低了PTEN的转录，从而上调了OL细胞中的PD-L1。此外，IFITM4P高表达肿瘤小鼠对PD-1单克隆抗体(mAb)治疗具有显著的治疗敏感性。总之，IFITM4P可作为阻断口腔癌变的新的治疗靶点，PD-1单抗可作为治疗OSCC的有效药物。
口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)是一种常见的恶性肿瘤，预后不良，每年新发大约250,000例。口腔白斑(Oral leukoplakia, OL)是口腔潜在恶性疾病(Oral potential malignant disorder, OPMD)的一种，是认识口腔癌变的重要临床模式，以口腔癌前病变为特征OL的最佳临床处理仍不尽人意，尚无有效的治疗方法来预防口腔癌的发生。从OL到OSCC的发展过程是一个典型的多阶段癌变过程。然而，预测口腔癌变的有效标志物及其机制尚不清楚，识别这些标志物有助于确定阻断口腔癌变的有效靶点，有助于改善整体预后。长链非编码RNA (Long non-coding RNAs, lncRNAs)定义为长度为>200nt的RNA转录本，缺乏明显的蛋白质编码潜能。然而，它们中的许多在正常细胞和癌细胞的各种细胞过程中发挥重要作用，通过多种机制控制基因表达。其中包括与转录因子和染色质修饰酶的相互作用，直接调控靶基因，或与蛋白质相互作用，调控mRNA的剪接、运输、降解和翻译。之前的生物信息学分析通过一系列的基因表达分析发现，在OPMDs的发生和恶性转化过程中，某些lncRNA存在差异表达;，但尚未通过进一步的实验验证关键的lncRNA及其相关机制。因此，lncRNA及相关信号通路是否在口腔癌发生中发挥重要作用尚不清楚。免疫监测已经扩展到癌症免疫编辑领域，这是一个由消除、平衡和逃避三个阶段组成的过程。肿瘤细胞上表达的程序性细胞死亡1配体1 (Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)抑制细胞毒淋巴细胞的功能活性和攻击肿瘤细胞的能力，这是免疫逃避的机制之一。在治疗有效的情况下，抗PD-L1等抗体已被证明在各种癌症类型中具有广泛的适用性和持久的临床反应。最近，一项新发表的系统综述显示，PD-L1在大多数OPMDs和OSCC样本中均有表达，且表达水平与进展增加和生存率降低相关。4NQO诱导的C57BL/6J小鼠口腔黏膜癌前病变是研究口腔癌变的常见模型。PD-1单克隆抗体(mAb)治疗可有效抑制该动物模型口腔癌前病变的发生和发展。然而，Wen等人发现PD-1单抗治疗口腔癌前病变的有效性低于70%。Levingston和Young发现PD-1单抗在低级别癌前病变中暂时有效，而在高级别癌前病变到原位癌中明显无效。这些研究基本证实OL阶段或癌前病变存在免疫逃逸。因此，阐明口腔白斑PD-L1基因表达调控的分子机制，可以加深对癌前阶段免疫逃逸机制的认识，对临床免疫预防和精准治疗具有重要意义。在这项研究中，该研究发现lncRNA IFITM4P通过脂多糖/Toll样受体4(LPS/TLR4)途径从OL向口腔鳞癌细胞的递进性诱导，高表达IFITM4P可促进口腔鳞癌细胞增殖，诱导PD-L1表达。此外，携带IFITM4P高表达肿瘤的小鼠对PD-1 mAb治疗表现出显著的敏感性。通过增加OL中PD-L1丰度来描述IFITM4P作为癌基因的作用的模型（图片源自Molecular Therapy ）总之，该研究结果提示IFITM4P可作为阻断口腔癌发生的新靶点，PD-1 mAb可作为治疗IFITM4P高表达的口腔鳞癌的有效药物。https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.01.003
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