靶点梳理|肿瘤标志物之Nectin-4
生物制药小编
生物制药小编
微信号
Biotitude
功能介绍
“新起点,再出发”——生物医药小编与您共同关注生物制药行业热点。
2021年12月,Emergence Therapeutics公司宣布完成8700万欧元的A轮融资。Emergence Therapeutics是一家开发新型抗体药物结合物(ADC)的生物制药公司,本次融资获得的收益将用于推进其Nectin-4靶向新型抗体偶联药物(ADC)ETx-22进入临床概念验证,以及其他ADC项目的开发。
ETx-22是一款Nectin-4靶向ADC。临床前研究显示,这种化合物能与肿瘤细胞表达的Nectin-4选择性、高亲和力地稳定结合,并具有肿瘤特异性解偶联,避免了伤害正常细胞,从而降低毒性,有望提供更高剂量并增加治疗的疗效。
ETx-22 最初将开发用于膀胱癌和三阴性乳腺癌以及具有中低 nectin-4 表达水平的恶性肿瘤,包括卵巢癌、头颈癌和肺癌。
Nectin-4与癌症
Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子,在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高,而在成人健康组织中表达量很低。Nectin-4是一种I型膜蛋白,二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解,产生可溶性的Nectin-4。这种分泌的形式在乳腺肿瘤患者中有发现。
Nectin-4分子结构
Nectin-4在多种肿瘤细胞中过表达,同时可以促进肿瘤细胞的生长和增殖。高度表达Nectin-4的实体瘤包括膀胱癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等多种癌症。
研究发现,Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径,促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等,被认为在癌症的的发生和转移中发挥重要作用。正是基于这些研究背景,针对这一靶点的药物研究也应运而生。
安斯泰来Enfortumab vedotin
在Nature Reviews Drug Discovery期刊上发表的分析文章中预测,到2026年ADC药物市场规模将达到164亿美元,作为全球首款及唯一一款获批上市的Nectin-4 ADC药物——Enfortumab vedotin,预计将达到35亿美元。
Enfortumab vedotin(商品名:Padcev®)由安斯泰来与Seagen联合开发的一款“first-in-class”新药,为靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。其抗癌作用机制在于,当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后,经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内,二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后,就可以释放毒素MMAE,从而实现定向杀死肿瘤。
Enfortumab vedotin作用机制
2019年12月,基于II期临床EV-201试验结果,FDA加速批准Padcev用于接受过PD-(L)1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者的治疗。EV-201的试验结果,对于先前接受过PD-(L)1和含铂化疗方案治疗的UC患者,Padcev的客观缓解率达44%(55/125),其中CR达12%,PR达32%,SD达28%,中位PFS为5.8个月,中位OS达11.7个月,中位DoR达7.6个月。
2020年3月,安斯泰来启动一项240人的2期研究(NCT04225117),探索Padcev®在多种晚期实体瘤中的有效性和安全性,包括非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、食管癌等。
2020年年底,由安斯泰来(Astellas)申报的靶向Nectin-4的ADC药物enfortumab vedotin临床申请在中国获批,拟开发用于局部晚期或转移性尿路上皮癌。
2021年11月2日,安斯泰来登记ENCORE研究(NCT04754191),探索Padcev®作为单一疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。
安斯泰来正在探索将Padcev®不断推向尿路上皮癌前线治疗,并探索其他实体瘤适应症。
Enfortumab vedotin-ejfv (PADCEV®)在研进展
迈威生物9MW2821
2021年10月,迈威生物宣布其靶向 Nectin-4 的 ADC 药物品种(研发代号:9MW2821)的临床试验申请正式得到国家药品监督管理局药品审评中心 (CDE) 的批准,可针对包括尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌等多个实体瘤开展临床研究。
9MW2821是国内企业同靶点药物中首个获准开展临床研究的品种,也是全球第二个获准开展临床研究的 Nectin-4 ADC 品种。
9MW2821 是迈威生物利用国际领先的 ADC 药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向 Nectin-4 的 ADC 新药,为 1 类创新药。该品种采用与上海药物研究所合作开发的 ADC 偶联技术,通过具有自主知识产权的桥连定点偶联技术连接子及优化的偶联工艺,实现定点修饰。
9MW2821具有结构均一、纯度较高、便于产业化的优点,在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、初步安全性等方面均显示其具有良好的成药性。临床前药理毒理结果显示,该品种在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抑瘤效果,在食蟹猴、小鼠体内的安全性显示具有更好的治疗窗口,有望通过临床研究进一步展示其临床价值。
9MW2821作用机制
Bicycle Therapeutics
Bicycle Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司,开发了一类新型药物,称为Bicycle。Bicycle是一种完全合成的短肽,由小分子支架约束,形成2个稳定其结构几何形状的环。这种约束有助于具有高亲和力和选择性的靶向结合,使Bicycle成为药物开发的有吸引力的候选药物。
Bicycle Therapeutics公司基于Bicycle技术开发了2款靶向Nectin-4的疗法。一种类型是,Bicycle Toxin Conjugate(BTC)—— BT8009;另一种是,双特异性双环肽——BT7480
BT8009,类ADC药物Nectin-4 toxin conjugates,临床前研究中展现了优秀的抗肿瘤活性,目前正处于单一疗法的I/II期临床试验,该试验在Nectin-4表达相关的晚期实体瘤患者中进行,并计划评估BT8009与纳武单抗(nivolumab)联合使用的效果(NCT04561362)。
2022年1月5日,Bicycle Therapeutics公布了其最新研究进展。在该项临床试验中,共有11名尿路上皮癌患者接受了两种不同剂量BT8009的单药治疗:4名为每周2.5mg/m2,7名为每周5.0mg/m2。这些患者接受过2-6种前期治疗,治疗次数中位数为2次。其中,4名给药2.5mg/ m2的患者均获得部分缓解(RECIST 1.1标准);在7名给药5.0mg/m2的患者中,其中1名患者,之前的报告中有部分反应,肿瘤减少了89%,最新扫描结果显示,肿瘤总体积减少了100%,构成了确认的完全反应。
BT8009一期试验的剂量增加仍在进行中,目前患者的剂量为每周7.5mg/m2(或每隔一周)。Bicycle打算在今年的医学会议上展示正在进行的临床试验的中期第一阶段结果。
BT7480是一种新型的全合成Bicycle®肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICA™),含2个Bicycles同时靶向Nectin-4和CD137(又称4-1BB),通过肿瘤抗原Nectin-4依赖性的CD137激动作用,赋予了药物靶向定位至病灶以发挥抗肿瘤作用,同时克服其他免疫肿瘤学方法的局限性:例如肝毒性、半衰期长和免疫原性。
在临床前模型中,Nectin-4/CD137 Bicycle®TICAs显示出强大的抗肿瘤活性,与其他免疫调节机制相比,它具有强效和肿瘤抗原依赖的CD137激动剂和快速的肿瘤穿透能力。该公司在3Q21向FDA提交了研究新药(IND)申请,并在4Q21完成了第一个患者给药。
小编总结
目前国内的研究靶点主要集中在Her2、Trop-2,Claudin 18.2等,对于ADC研发企业来说,差异化布局,寻找合适的靶点已经成为争夺的热点。
Nectin-4是一个经过充分验证的肿瘤学靶点,但其全部潜力尚未实现。尽管目前已报道的靶向Nectin-4的研发管线数量还不多,随着相关研究的推进,预期未来将有更多以Nectin-4 为靶点的抗体药物、ADC 药物以及其他新型药物进入到临床研究中,为更多癌症的治疗带去希望。
用心做好细胞,为更好的生物药
吉满生物科技(上海)有限公司,是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。十年专注病毒包装,稳定株构建,拥有上千株细胞系构建经验,可提供过表达、报告基因、基因敲除等多种稳定株构建服务。
Nectin4部分产品及结果展示如下
GM-C09528 H_NECTIN4(nectin-4) CHO-K1 Cell Line
GM-C19280
H_NECTIN4 HEK-293 Cell Line
GM-C19258
Cynomolgus_Nectin4 CHO-K1 Cell Line
同时,吉满生物助力药物研发,紧随前沿靶点资讯,储备几百株现货细胞,覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。
预览时标签不可点
微信扫一扫
关注该公众号
继续滑动看下一个
轻触阅读原文
生物制药小编
向上滑动看下一个
知道了
微信扫一扫
使用小程序
取消
允许
取消
允许
:
,
。
视频
小程序
赞
,轻点两下取消赞
在看
,轻点两下取消在看
分享
留言