时下，BTK抑制剂已成为治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标。
2021年12月12日，礼来旗下Loxo和默沙东在第63届美国血液学会(ASH)年会上公布了自家旗下口服、高选择性、非共价(可逆)BTK C481S抑制剂pirtobrutinib（LOXO-305）和MK-1026（ARQ-531）在恶性血液肿瘤中的疗效数据。12月15日，礼来宣布已向美国食品药品监督管理局（FDA）滚动递交下一代BTK抑制剂LOXO-305新药上市申请（NDA），用于治疗套细胞淋巴瘤。Pirtobrutinib可逆结合BTK，可在获得性耐药C481突变下保持活性，提供持续的高靶向覆盖率，并避免其他非共价BTK抑制剂脱靶所致的并发症。MK-1026可抑制野生型BTK以及C481S突变体，有潜力克服肿瘤对已有BTK抑制剂产生的耐药性。目前，在BTK抑制剂赛道，伊布替尼（Ibrutinib）与阿卡替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）和奥布替尼（Orelabrutinib）竞争如火如荼。如果LOXO-305获得FDA上市批准，将成为市场上第7款BTK抑制剂，同时也是唯一一款第三代BTK抑制剂。第三代后起之秀进入市场直接PK，市场格局将会如何变化？自主研发还是多家合作，各企业又如何在愈发激烈的竞争格局中站稳脚跟？Bruton酪氨酸激酶（brutontyrosinekinase，BTK）隶属非受体酪氨酸激酶Tec家族，是B细胞受体（Bcellreceptor，BCR）信号通路中的关键激酶。BTK大量表达使得BCR通路异常激活，影响B细胞的增殖、分化和凋亡，从而导致各种恶性淋巴瘤。此外，还可能造成B细胞功能失调，改变免疫耐受状态，并最终诱发自身免疫性疾病。BTK已经成为治疗恶性肿瘤和自身免疫病的潜力靶点。BTK抑制剂能够选择性地阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的致癌进展。BTK抑制剂主要分为两大类：一是不可逆抑制剂，能够彻底阻断BCR信号通路，药物的治疗作用比较强，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性；二是可逆抑制剂，能够“暂时性”阻断靶蛋白，药效相对较低，需要牺牲一定的疗效以提升药物的安全性。![]()
来源：10.1186/s12943-018-0779-z截至2021年底，已有6种BTK抑制剂在全球获批上市用于多种恶性肿瘤的治疗，市场份额主要被伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼占据，其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼均已在中国上市。除6款已经上市的BTK抑制剂外，全球处于临床前或临床开发阶段的在研BTK抑制剂项目还有93款。
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第一代BTK抑制剂伊布替尼是全球最早上市的BTK抑制剂，申请阶段就获得FDA授予的突破性药物、优先审评、加速批准和孤儿药四重批准，可谓是备注瞩目。然而，其上市之路却历经无奈转让、资金短缺、中途“易主”等多种曲折事件，最终强生凭借获得全球独家经销权成为最大赢家。2015年，艾伯维（AbbVie）斥资210亿美元收购Pharmacyclics，与强生公司共同继续研究伊布替尼。伊布替尼属于不可逆BTK抑制，可以与BTKC481位点发生不可逆结合抑制BCR信号通路，从而抑制恶性增殖B细胞的生长和转移。适应症包括复发/难治性套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等。但由于脱靶效应，伊布替尼伴有皮疹、房颤、腹泻和出血、高血压等副作用。自2013年上市以来，销售额高达320亿美元（2013-2020），连续多年上榜全球销售额TOP 200小分子药物，2020年位列top 3（94.42亿美元），2021年预计销售额100亿美元。![]()
来源：https://www.imbruvica.com/cll/how-does-imbruvica-work第二代BTK抑制剂包括阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼以及诺诚健华的奥布替尼，分别于2017年、2019年和2020年获得批准，均以不可逆共价方式与BTK的ATP的半胱氨酸481位结合。阿卡替尼采用反应活性更低的丁炔酰胺基团作为与BTK的共价结合位点，靶向选择性最高，不良反应发生率和毒性降低。2017年到2020年全球总销售额7.78亿美元。泽布替尼由百济神州自主研发，已在中国（2020年）和美国（2019年）地区上市，它先后获得了FDA授予的“快速通道”“突破性疗法”“加速批准”和“优先审评”四项特殊认定，是首个获FDA批准和首个获得突破性疗法认定的中国自主研发的抗癌药，实现了本土新药出海“零的突破”，目前已经在40多个国家获得12项批准。泽布替尼对BTK靶点的选择性和抑制作用远优于第一代，可更大限度减少脱靶。临床前数据显示，泽布替尼对BTK靶点的专一性更高（伊布替尼17 vs.阿卡替尼15），能为CLL/SLL患者在疾病缓解上带来改善，且降低出现心房颤动事件的概率。研究人员还发现，伊布替尼不仅会抑制BTK，同时会抑制EGFR、TEC在内的十余种激酶。适应症包括CLL/SLL，MCL，WM等。最新SEQUOIA试验表明，泽布替尼（对比 B+R治疗方案） 能为CLL患者，包括携带未突变的IGHV基因或del（11q）等具有高风险特征的患者，带来更优的无进展生存期PFS获益， 心动房颤率更低。2019-2020年，泽布替尼全球销售总额超过20亿美元。![]()
奥布替尼由诺诚健华自主研发，2020年12月，奥布替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的两个适应症：治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者，以及治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者。两项新药申请（NDA）之前均已获得NMPA药物评价中心（CDE）的优先审查。相比较而言，伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼在更高剂量水平下对BTK的抑制活性及持续时间均弱于奥布替尼，因此奥布替尼安全性和有效性更优。诺诚健华还开展十多个临床试验，探索奥布替尼单药或与其它药物联合治疗其它B细胞淋巴瘤的效果。此外，诺诚健华也在系统性红斑狼疮、多发性硬化（MS）等自身免疫性疾病中探索奥布替尼的疗效。作为潜在最佳BTK抑制剂，奥布替尼有望进军全球MS市场。2021年上半年，奥布替尼实现销售收入1.01亿元。![]()
前两代BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，然而共价结合易产生耐药突变（C481S突变），导致半胱氨酸突变为丝氨酸，使得抑制剂无法与BTK结合，从而产生耐药性，还会存在脱靶效应。第三代BTK抑制剂吸取经验，主要采取可逆型非共价结合的方式解决BTK C481S耐药突变困局。全球范围内共有三款第三代药物处于临床阶段：GDC-0853处于临床I期，LoxoOncology进入临床III期，ARQ-531处于临床II期。礼来旗下Loxo Oncology的LOXO-305进展最快，临床试验数据显示出非常好的安全性。此外，目前有20多种BTK抑制剂在不同国家，针对慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、B细胞恶性肿瘤、荨麻疹、干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等适应症进行研究。![]()
BTK抑制剂在治疗B细胞相关血液肿瘤方面取得了巨大成功，未来企业将更多进军需求更多的自身免疫性疾病市场。以多发性硬化症（MS）为例，根据多发性硬化症国际联合会(MSIF)的数据，当今全球患者群体庞大，有超过280万人受到MS的影响。据Frost&Sullivan分析，2018年全球MS药物市场规模达到230亿美元，预计到2030年将达到489亿美元。据《2021-2027年中国自身免疫疾病药物市场运行动态监测及发展前景投资预测报告》，随着我国自身免疫性疾病诊断技术的发展和完善，预计2025年整体市场规模将达到8亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为28.1%，自2025后保持20%以上的复合年增长率，至2030年市场规模将达到247亿美元。中国自身免疫疾病药物市场整体快速增长，创新生物制剂在自身免疫疾病药物领域具有较大的市场发展空间。从国内竞争格局上看，国内竞争相对平稳。伊布替尼得益于先发制人，目前市场份额占比超过80%，2020年中国区销售额达11.3亿美元。其最早于2018年通过谈判进入国家医保乙类目录，并实现连续续约，2021年12月再次纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》（有效期至2022年12月31日）。泽布替尼套细胞淋巴瘤二线治疗、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤二线治疗已纳入2021年国家医保目录（有效期至2023年12月31日）；2020年，泽布替尼在国内实现1.6亿元的销售额。奥布替尼尽管从疗效和安全性上均有优势，且也在年末纳入国家医保目录，但由于上市时间还比较短，总体市场占有量相对较低。从三者医保后的售价来看，国产泽布替尼占有价格优势。以2020版医保价格为例（2021版医保价格尚未公开），依布替尼的医保价格为189元(140mg/粒)，每月的治疗费用约1.7万-2.3万；泽布替尼的医保价格为99元（80mg/粒），每月治疗费用约为1.3万；虽然奥布替尼谈判价格尚未公开，但基本会与国产同类产品持平。国产BTK抑制剂自主研发势头更猛，加之价格优势，未来将会持续扩大国内市场份额。![]()
从全球市场的角度，预计全球自身免疫疾病治疗市场将从2020年的1,206亿美元增长到2025年的1,461亿美元，复合年增长率为3.9%，至2030年将增长至1,752亿美元。从全球竞争格局上看，除老牌梯队外，制药巨头以收购技术公司入手布局BTK领域：2019年，礼来收购LoxoOncology，囊获一系列抗癌靶向药，LOXO-305包括在内；MK-1026（ARQ531）最早由ArQule公司开发，2020年，默沙东收购ArQule，获得了ARQ531在内的多款小分子药物。礼来进展顺利，很快将进入上市赛道，与上市第一梯队中伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼直接竞争，一对四，国际竞争格局格外激烈。![]()
从第一代到第三代，从不可逆共价结合到可逆型非共价结合，BTK抑制剂呈现出动态化发展进程。三代发展历程可以看出，自主研发与多家合作并不矛盾，自主研发是核心驱动力，多方合作是有力助攻。核心技术是广阔的市场格局里站稳脚跟的制胜法宝，而多方合作则保证站得持久，自研+合作双驱推动企业实现国际化发展。多家药企进入BTK领域，并研发新一代改善药物来抢占广阔市场，原有梯队加上后起之秀，黄金赛道中的竞争一触即发。参考资料：
[1]https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-highlights-innovation-based-growth-strategy-and-pipeline.
[2]10.1186/s12943-018-0779-z[3]https://njardarson.lab.arizona.edu/content/top-[4]《2021-2027年中国自身免疫疾病药物市场运行动态监测及发展前景投资预测报告》[6]《BTK小分子靶向药物市场研究报告》（2021）![]()