癫痫伴发抑郁的治疗——国际抗癫痫联盟推荐意见 | 指南共识
癫痫发作前、发作中、发作后及发作间歇期均可出现抑郁障碍。癫痫患者的抑郁障碍发生率高于普通人群6倍，自杀发生率为一般人群的10倍。然而，针对癫痫伴发抑郁的治疗，目前证据仍相当有限，导致很多医生存在顾虑，如担心抗抑郁药可能会诱发或加重癫痫。
在这一背景下，国际抗癫痫联盟（ILAE）工作组针对相关文献完成了系统综述，并使用ADAPTE框架对非癫痫领域的抑郁指南（如WFSBP指南）及治疗建议进行了改编，最终围绕成人癫痫患者共病抑郁的治疗给出了一系列推荐意见，全文12月5日在线发表于Epilepsia.。
WFSBP指南的推荐级别包括五级；如果缺乏外部证据，则推荐级别为「临床共识」（CONS）。
癫痫领域研究的证据级别遵循美国神经病学学会（AAN）的定义；如果缺乏外部证据，则推荐级别为「U」（未知）。如果WFSBP指南某条意见的推荐级别为「临床共识」，而ILAE工作组成员经过讨论后予以认同，则推荐级别为「U CONS」。
以下简要介绍内容要点：
1. 针对轻度抑郁发作，心理治疗可作为抗抑郁药治疗的替代方案。如果因为种种原因（如，患者希望用药，既往用药体验良好，既往有过中重度抑郁发作，非药物治疗失败或无法获得）而使用抗抑郁药，则SSRIs是首选药物。
（WFSBP = 1; ILAE = B）
2. 针对中度及重度抑郁发作，SSRIs是首选药物。
3. 应考虑将心理干预作为轻度抑郁的初始治疗手段，并推荐用于中重度抑郁、抗抑郁药治疗反应不佳及难以依从抗抑郁药治疗的患者。选择治疗方式时，患者的个人偏好及治疗可及性应加以考虑。
（WFSBP = 3; ILAE = C）
4. 应谨慎权衡抗抑郁药治疗的获益与风险；评估患者的病史时，应考虑到自杀行为的高危因素；抗抑郁药治疗的第一周建议密切监测。
（WFSBP = CONS; ILAE = U CONS）
5. 如果患者存在自杀观念或意图，应紧急转诊至精神科。有必要开展密切监测及专科治疗，也可考虑收入精神科病房，包括非自愿入院。此时应启动即刻的、高强度的药物及心理治疗，以应对自杀的生物、心理及社会心理因素。
（WFSBP = CONS; ILAE = U CONS）
6. 针对严重抑郁患者，使用抗抑郁药时应考虑到过量中毒的风险。
（WFSBP = CONS; ILAE = U CONS）
7. 针对存在精神病性症状的抑郁患者，应一律紧急转诊至精神科；推荐联用抗抑郁药及抗精神病药。
（WFSBP = 3; ILAE = U CONS）
8. SSRIs与患者的癫痫恶化无显著相关性。
（ILAE = C）
【解读】
针对超过75,000名个体的分析显示，SSRIs治疗期间的癫痫发生率与安慰剂无显著差异。高剂量（>150 mg）氯米帕明治疗期间的癫痫发生率显著升高（SIR=4, 95%CI 2.6-6.0），安非他酮速释剂型同样如此（SIR=1.58, 95% CI 1.03-2.32），但安非他酮缓释剂型治疗期间的癫痫发生率与SSRIs相似。
9. 如果抗抑郁疗效不佳，第一步建议评估治疗依从性。
（WFSBP = CONS; ILAE = U CONS）
10. 如果患者对一线抗抑郁治疗无反应或仅有部分反应，从SSRIs换用文拉法辛似乎是合理的。
（WFSBP = 3; ILAE = C）
11. 如果患者使用的抗抑郁药属于CYP450同工酶抑制剂，且正在联用经由此酶代谢的其他药物，则应考虑到药物相互作用的风险，并根据临床反应酌情调整剂量。
（WFSBP = CONS; ILAE = U CONS）
【解读】
所有可诱导CYP450同工酶活性的抗癫痫药似乎均可导致SSRI的血药浓度下降四分之一左右，但临床意义不明，也无需专门调整剂量。然而，氟西汀，氟伏沙明，以及舍曲林（相对较轻），均可抑制CYP2C9，升高苯妥英及丙戊酸盐的血药浓度。此外，卡马西平等酶诱导剂可导致安非他酮的血药浓度下降90%之多，具有临床意义。
12. 癫痫患者的首次抑郁发作达到临床治愈后，应继续使用抗抑郁药至少6个月；如果患者既往曾有长时间的抑郁发作，则应继续用药至少9个月；如果患者存在残留抑郁症状，或抑郁症状严重，则维持治疗的时间应更长。
（WFSBP = CONS; ILAE = U CONS）
13. 建议沿用急性期使用的抗抑郁药进行巩固维持治疗，剂量也应与急性期相同。如果患者属于首次抑郁发作，且维持期内未再复发，则可考虑逐渐减停抗抑郁药，其间密切监测病情变化。如果减停药物的过程中症状反复，则应将抗抑郁药加回原始剂量，治疗至少6个月后方可考虑再次停药。
（WFSBP = 3; ILAE = U CONS）
14. 建议在1-4周的时间内分步减停抗抑郁药，不宜骤停；骤停抗抑郁药可导致撤药综合征。
（WFSBP = CONS; ILAE = U CONS）
15. 如果抗抑郁药单药治疗失败，可考虑联用突触前自受体抑制剂，如米氮平。文拉法辛与米氮平联用时，副作用可能更重。
（WFSBP = 2; ILAE = U CONS）
16. 如果抗抑郁药单药治疗失败，可考虑联用锂盐，且应持续使用2-4周以便评估疗效，此时推荐的目标血锂浓度为0.6-0.8mmol/L。如果治疗有效，锂盐增效治疗应维持至少12个月。出于耐受性的考虑，癫痫患者使用锂盐应谨慎，且仅应由精神科医生处方。需考虑锂盐与抗癫痫药物的相互作用。
（WFSBP = 2; ILAE = U CONS）
17. 如果抗抑郁药单药治疗失败，还可考虑联用喹硫平或阿立哌唑。潜在副作用包括镇静（喹硫平）、体重增加（喹硫平；阿立哌唑稍轻）、静坐不能（阿立哌唑）。
（WFSBP = 2; ILAE = U CONS）
【解读】
锂盐与甲状腺毒性相关，尤其是与卡马西平联用时；锂盐可能掩盖卡马西平或奥卡西平导致的低钠血症；锂盐与丙戊酸盐联用时，患者发生震颤、镇静及体重增加的风险更高；托吡酯可降低锂盐的清除率，进而可能导致锂盐中毒。
18. 对于青睐「替代治疗」的轻度抑郁患者，圣约翰草提取物可能是一个治疗选择。然而，医生务必向患者提供高强度的患教，内容包括潜在副作用（如，癫痫复发）及药物相互作用，并监测药物相互作用的迹象。
（WFSBP = 2; ILAE = U CONS）
19. 开展电休克治疗前必须与麻醉师紧密协作，全面完善躯体状况评估。针对存在颅内压升高或心血管脆弱证据的患者，存在近期心梗、心肌缺血、充血性心力衰竭、心律不齐或植入起搏器、腹部动脉瘤等心血管疾病的患者，以及严重骨质疏松的患者，开展电休克治疗应谨慎。电休克治疗仅应由有经验的精神科医师开展，如有可能应完善基线神经心理功能评估，以监测认知副作用。
（WFSBP = CONS; ILAE = U CONS）
20. 电休克治疗作为一线治疗的适应证包括严重精神病性抑郁，伴有精神运动性迟滞的严重抑郁，「真正」的难治性抑郁，拒食，以及其他需要快速缓解抑郁症状（如，自杀风险高）或不适宜用药的情况。电休克也可用于既往电休克效果良好及倾向于接受电休克治疗的患者。电休克仅应由有经验的精神科医师开展，并应谨慎监测神经心理功能（如，记忆力）的变化。
（WFSBP = 4; ILAE = U CONS）
【解读】
电休克的抗癫痫效果已得到充分的确立；个案报告及病例系列报道显示，电休克甚至可以用于治疗癫痫持续状态。临床应充分考虑电休克的认知副作用，尤其是对记忆的影响，但目前尚缺乏电休克对癫痫患者记忆功能影响的研究证据。
21. 光照治疗可作为季节性情感障碍（SAD）的治疗选项，前提是客观条件允许且能够保证依从治疗计划。
（WFSBP = 3; ILAE = U CONS）
22. 对于轻中度抑郁患者，锻炼可作为药物治疗之外的辅助治疗手段。
（WFSBP = 3; SIGN2; ILAE = U CONS）
23. 迷走神经刺激（VNS）或可用于那些药物治疗反应不佳的患者，但此时的参数可能与其他抑郁患者不同。
（WFSBP = 5; ILAE = U CONS）
24. 重复经颅磁刺激（rTMS）或可用于那些药物治疗反应不佳的患者，但此时的参数可能与治疗癫痫时不同。
（WFSBP = 5; ILAE = U CONS）
2021-04-25
文献索引：Mula M, Brodie MJ, de Toffol B, Guekht A, Hecimovic H, Kanemoto K, Kanner AM, Teixeira AL, Wilson SJ. ILAE clinical practice recommendations for the medical treatment of depression in adults with epilepsy. Epilepsia. 2021 Dec 5. doi: 10.1111/epi.17140. Epub ahead of print. PMID: 34866176.
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