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如何抑制衰老、延长寿命，是人类一直以来的梦想。近些年来，科学家不断揭开衰老的真相，让我们看到了实现这一目标的曙光。自从20世纪60年代发现细胞衰老这一现象开始，在很长一段时间内，人们始终认为衰老是一种“抑制受损或突变的细胞进一步增殖”，从而抑制肿瘤的保护性生理机制。但最近十几年，衰老细胞十分隐秘却影响深远的“黑暗一面”逐渐被揭开。多个团队相继发现，衰老细胞会分泌大量促炎性外泌分子，影响邻近细胞的结构和功能，导致局部或系统性慢性炎症。而清除衰老细胞，则能减缓甚至预防某些疾病、改善健康状况并抑制衰老。因此，如何清除衰老细胞，就成了抗衰老研究的崭新前沿方向。本周，在一项发表于《自然-代谢》的研究中，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究员团队发现野生葡萄籽提取物中的原花青素C1（PCC1）能够选择性诱导衰老细胞凋亡，提升老年小鼠的健康状况和平均寿命。这一机制能否应用于人体，还需进一步的研究来阐明。![]()
在这项研究中，研究人员首先筛选了一组以天然来源产物为主的有机药库，发现葡萄籽提取物具备选择性靶向衰老细胞的潜力。在此前的小鼠研究中，科学家发现了两类具有不同机制的抗衰老药物——抑制衰老相关分泌表型，从而改变衰老细胞特性的senomorphics，以及通过消除衰老细胞而起效的senolytics。初步数据显示，葡萄籽提取物兼具两者的效果。而进一步的质谱分析显示，植物化学成分PCC1是葡萄籽提取物发挥senolytic作用的主要物质。因此，孙宇团队利用小鼠模型，对PCC1治疗疾病、抑制衰老的有效性与安全性进行了检验。在荷瘤小鼠中， PCC1与化疗药物联用，可清除病灶组织中因化疗产生的大量衰老细胞，并进一步促进癌细胞凋亡、缩小肿瘤体积，最终提高总体治疗效果。而在辐照损伤后的小鼠中，PCC1给药减少了衰老细胞的数量，缓解了DNA 损伤导致的早衰、毛发灰白粗糙、四肢肌无力、步速下降等一系列病理表型。![]()
▲研究测试了PCC1对于清除小鼠肿瘤的效果（图片来源：参考资料[1]）
更加令人欣喜的，是对自然衰老的老年小鼠的实验。研究团队对91只年龄在24~27个月（相当于人类的75~90岁）之间的老年小鼠进行了两周一次的PCC1注射，发现PCC1同样能有效清除多系统、多器官中随年龄增长而逐渐出现的衰老细胞，增强机体的各方面生理功能，并显著延长老年小鼠的寿命——它们的剩余寿命延长了60%，或者说，总寿命提高了9%。此外，十分重要的一点是，实验也未引起明显的系统性毒副作用。![]()
▲不同浓度的PCC1对于清除衰老细胞的效果（图片来源：参考资料[1]）在开展小鼠实验的同时，这项研究还揭示了PCC1发挥抗衰老、促进机体延寿作用的生物学机制。在较低浓度时，PCC1会抑制衰老相关分泌表型的形成；而在高浓度时，PCC1会导致多种促凋亡因子明显上调，从而选择性杀死衰老细胞。进一步的研究揭示了PCC1促进促凋亡因子分泌的机理。在衰老细胞已经出现的氧化应激的基础上，PCC1可进一步提高衰老细胞胞浆内积累的活性氧的含量，诱导衰老细胞线粒体膜电位连续下降，最终引起细胞凋亡。其中，能诱导细胞凋亡的p53因子是PCC1发挥作用的关键因素：通常，衰老细胞细胞质中的p53会集中转移至细胞核中；但在PCC1处理后的衰老细胞中，p53大量转移至线粒体内，通过线粒体机制促使细胞进入凋亡程序。至此，这项研究展示了葡萄籽提取物作为植物初级提取物的抗衰老功效，并进一步发现其核心组分PCC1能选择性诱导衰老细胞凋亡。研究中涉及的一系列小鼠实验也验证了PCC1在抗衰老方面的有效性、安全性和持久性。值得一提的是，相比于此前报道的senolytics化合物，PCC1兼具抑制衰老相关分泌表型和选择性清除衰老细胞的双重功效。孙宇研究员指出，该研究为天然来源的抗衰老药物的基础研究和技术开发提供了新的思路，同时为缓解机体衰老、延长健康寿命等生物医学领域开创了新的方向。中国科学院上海营养与健康研究所许奇霞博士后和滨州医学院付强教授为论文共同第一作者，孙宇研究员为论文通讯作者。孙宇团队现面向海内外大量招聘青年科研人员和优秀博士后，提供优厚待遇和充裕的科研条件，欢迎广大青年才俊投递简历。简历投递（请将个人简历等材料发至）：sunyu@sibs.ac.cn。[1] Xu, Q., Fu, Q., Li, Z. et al. The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nat Metab (2021). https://doi.org/10.1038/s42255-021-00491-8本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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