【Nature子刊】新方法——蛋白质在细胞表面如何组织

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作者：Ashley

苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的科学家们开发了一种新方法来确定蛋白质在细胞表面是如何组织的。通过这项技术获得的见解可能会导致对抗癌症的新药物的开发。

Müller和Wollscheid在包括苏黎世联邦理工学院教授Martin Loessner、Annette Oxenius、Jeffrey Bode、Erick carira和Berend Snijder在内的跨学科合作中开发和测试了这种新方法。来自苏黎世大学、密歇根大学和一家美国药物开发公司的研究人员也参与了这项研究，研究结果发表在《Nature Communications》杂志上，题为“Light-mediated discovery of surfaceome nanoscale organization and intercellular receptor interaction networks”。

生物细胞具有多种功能，它们需要相互沟通来协调这些功能。细胞表面的分子是这个过程的中心。几十年来，生物学家一直在研究这种表面蛋白，越来越清晰的不仅是它们的存在，还有它们在细胞表面的组织对细胞的功能也是至关重要。

苏黎世联邦理工学院转化医学研究所的Bernd Wollscheid教授解释说：“蛋白质不是简单地均匀分布在细胞表面，彼此独立;相反，它们被组织成分子群落。在这些群体中，蛋白质通常一起工作来实现细胞功能。”Wollscheid的博士生Maik Müller与来自苏黎世联邦理工学院和其他机构的进一步研究人员组成的大型跨学科团队一起，现在已经开发出一种可以用来发现细胞表面分子组织的技术。

“谁得到了一个吻?”

通过这种名为LUX-MS的技术，研究人员可以以纳米级的精度确定蛋白质如何整合到细胞表面的一个组织中，换句话说，哪些蛋白质彼此靠近。到目前为止，科学家们能够测量相互之间具有高亲和力的单个蛋白质的相互作用，以及细胞内的分子之间的相互作用。然而，这种新方法首次使科学家能够明确地检测整个细胞表面分子的组织。Wollscheid将这一整体称为“surfaceome”。该术语由单词“surface”和后缀“-ome”组成，后者也用于基因组或蛋白质组等术语中。

Wollscheid眨了眨眼睛，解释了这种方法背后的原理:“我们特别修改了一种特定的表面分子，让它喜欢‘亲吻’附近的分子，然后我们检查其他表面分子的唇膏痕迹。”用更专业的术语来说，一种小的化合物附着在一种感兴趣的蛋白质上。当受到光线照射时，这种化合物会产生少量的活性氧分子，这些活性氧分子会氧化附近的表面蛋白质。使用特定的富集方法和质谱结合统计数据分析，科学家们最终可以确定哪些分子已经被氧化。

为了确定感兴趣的蛋白质和其他分子之间的距离，研究人员在影响活性氧分子数量和存活时间的轻微修改的条件下重复他们的实验。这些因素包括光照时间的长短和培养细胞的培养基的选择。局部生成的活性氧越多，这个过程持续的时间越长，表面分子被氧化的区域就越大。

能够更好地治疗癌症的药物

Wollscheid和他的同事现在将使用这项技术来比较健康人群和病人的细胞。Wollscheid说:“我们正在试图了解疾病如何在细胞水平上改变蛋白质的组织，例如，当一个健康的细胞转变为癌细胞时。”科学家们正在绘制健康细胞的参考图。然后他们计划用它来识别病变细胞表面蛋白质群落组织的差异。

知道哪些分子存在于细胞表面，以及它们是如何组织的，对于研发抗癌新药等领域可能具有重要意义。现代抗癌药物使用的细胞杀伤剂通常与抗体结合，抗体能识别癌细胞上大量存在的表面分子。这意味着癌细胞以一定程度的特异性被杀死。然而，许多癌症特异性表面分子也在健康细胞上被发现，尽管浓度较低，但刺激这些药物也杀死一些健康细胞。

如果在患病细胞上发现两个分子相邻，而在健康细胞上则不相邻，那么就可以开发出能同时识别这两个分子的药物。只有当两个分子都在细胞上并且彼此相邻时，药物才会杀死一个细胞。这正是新技术所提供的信息。

广泛的应用

在发表的工作中，科学家们表明，使用这种方法的范围超出了研究哪些细胞表面分子彼此相邻。他们还用产生活性氧的小化合物标记病毒和药物。这使得研究人员能够研究病毒或药物与细胞的结合事件。此外，该方法使研究哪些蛋白质群落参与了两个不同细胞之间的相互作用成为可能。科学家们以免疫细胞之间的交流为例证明了这一点。ETH的博士生Müller说:“通过这种方式，新方法可以帮助理解药物是如何工作的，以及病毒或免疫细胞如何识别其他细胞。”因此，这种方法对大学和工业的研究非常有益。

科学家们已经将这项新技术转移到一家附属公司，该公司现在计划利用这项技术开发针对单个表面蛋白质和整个蛋白质群落的新药。

参考资料：

https://phys.org/news/2021-12-method-proteins-surface-cells.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。