​​​​『BICCN专栏』Nature | | 小鼠皮层-基底神经节-丘脑网络工作模型

撰文 | 十一月

BICCN专栏 | 总论：大脑皮层运动神经元图谱景观以及数据库联盟BICCN；

『BICCN专栏』Nature | 小鼠大脑单细胞DNA甲基化图谱

『BICCN专栏』Nature | 人类大脑新皮层扩展与谷氨酸能神经元多样化

皮层-基底神经节-丘脑-皮层环是大脑中最基本的网络基元之一，揭示其结构和功能组织对理解认知、感觉运动行为和许多神经和神经精神障碍的发生发展至关重要。通常，这个网络被概念化为包含三个信息通道:运动通道、边缘通道和联想通道【1,2】。

2021年10月6日，作为BICCN联盟之一的加州大学洛杉矶分校Hong-Wei Dong研究组发文题为The mouse cortico-basal ganglia-thalamic network，揭开了小鼠皮质-基底神经节-丘脑网络的结构和组织功能，为理解哺乳动物认知功能、运动感觉行为等提供了重要的基础。

作者们先前的研究根据皮层输入信息将背侧纹状体分为29个具有功能的亚结构区【3】，这为进一步建立皮层-基底神经节-丘脑网络工作模型建立提供了基础，作者们从而可以系统地绘制大脑皮层中的多突触输入输出路径。先前的研究中关于尾壳核区域的精细分区是依赖于顺向示踪剂的加入，基于此策略作者们对纹状体中的不同区域进行了精密区分，划分为14个结构域。神经元的图形重建可以显示出树突状的形态，发现来自尾壳核区域的汇聚纹状体信号的输入。投射神经元大多数能够输入整合到某个结构域，但是一般来说不会跨越大的脑区结构。

作者们对纹状体间接通路数据的分析显示苍白球外侧（Globus pallidus external part）包括36个脑区结构域，这其中大多数的脑区结构域只有1-2个输入通道，另外的脑区只含有一个输入通道。作者们发现与直接的信号通路相比，间接通路具有更高的特异性和平行度。为了证明这些通路的功能性，作者们进行了CRACM（Channelrhodopsin (ChR2)-assisted circuit mapping）顺行跨突触追踪脑区中的回路。一个尾壳核结构脑区注射表达ChR2的腺病毒相关病毒AAV-ChR2，在另一个尾壳核结构脑区中注射AV1-Cre，从而对该区域地神经元进行可视化。在纹状体中，ChR2所标记轴突与神经元处在同一区域，而与苍白球外侧不同区域；另外苍白球外侧脑区中的神经元也不对ChR2轴突的刺激产生反应。这些结果说明人类皮层中的不同脑区的工作模式可能是直接路径收敛化而间接路径平行化，从而确保信息的集中输出输入，也确保信息之间互相的清楚分隔。

图1 皮层脑区中的间接回路定义苍白球外侧精细区域

作者们通过电生理学以及解剖学的实验建立了皮层基底神经节丘脑回路模型（图2），该网络的各个部分都已经趋于完善。但是目前为止，还没有任何方法可以在单个动物身上证明环路的循环过程，也即这些环路是不是闭合的环路。为了直接在动物体内证明这一观点，作者们在环路中进行了双重共注射实验，向纹状体和丘脑区域共注射顺行-逆行示踪剂，从而通过重叠标记纹状体和丘脑区域的神经元，进一步地通过电生理以及切片观察确认了皮层环路是真正闭环通路。

图2 小鼠皮层-基底神经节-丘脑网络环路工作模型

总的来说，小鼠脑中这项工作揭示了皮层-基底神经节-丘脑之间的通讯是由6个平行的子网络所构成的，每个子网络中都包含丰富的神经节点。该工作所得到的数据与建立的模型说明皮层中的信号回路是闭环模型，与一直以来的假设相一致，并首次在单只动物中通过示踪剂的双重共注射证明了这一观点，丰富了BICCN联盟中对于大脑运动皮层神经元发挥功能的机制的认知。

1 Parent, A. & Hazrati, L. N. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain research. Brain research reviews 20, 91-127, doi:10.1016/0165-0173(94)00007-c (1995).

2 Mandelbaum, G. et al. Distinct Cortical-Thalamic-Striatal Circuits through the Parafascicular Nucleus. Neuron 102, 636-652.e637, doi:10.1016/j.neuron.2019.02.035 (2019).

3 Hintiryan, H. et al. The mouse cortico-striatal projectome. Nat Neurosci 19, 1100-1114, doi:10.1038/nn.4332 (2016).