突破 | 伏美替尼一线治疗晚期NSCLC获CDE突破性疗法认定

 图片来源于CDE官网

仅在一个月前（11月1日），艾弗沙^®一线治疗EGFR敏感突变（19Del 和21L858R）晚期NSCLC的全国多中心、随机对照、双盲的III期临床研究（FURLONG）揭盲，结果显示研究达到无进展生存期（PFS）主要终点。相比一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙^®）治疗组，伏美替尼治疗组的PFS具有显著统计学意义和临床意义的优势。

三代EGFR-TKI在作用于EGFR敏感突变（19Del和21 L858R）的同时，还可以克服一代和二代EGFR TKI治疗后出现的EGFR T790M突变，而且对于治疗伴随中枢神经（CNS）转移的NSCLC也显示出更好的疗效。包括伏美替尼在内的多个在国内获批进入临床应用的三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼）均已获得我国权威肺癌诊疗指南推荐，用于EGFR敏感突变和/或T790M突变NSCLC的治疗。

《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南 （2021 版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗 ^[1]

表1：2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐

三代EGFR-TKI相比于一代/二代EGFR-TKI的疗效优势已在多个III期临床研究中被证明。

奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变转移性NSCLC的国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期FLAURA研究结果显示，相比对照组一代EGFR-TKI，奥希替尼组的中位PFS延长8.7个月(18.9个月 vs. 10.2个月， HR=0.46， p<0.001）， 总生存期延长6.8个月(38.6个月vs 31.8个月， HR =0.80， P=0.0462)^[2-3]。

图1 FLAURA研究：奥希替尼一线治疗比一代EGFR-TKI带来更大的生存获益^[2-3]。

FLAURA中国队列（136例患者）研究结果也显示了奥希替尼组在PFS（17.8个月 vs 9.8个月， HR 0.56， P=0.007）和OS（33.1个月 vs 25.7个月， HR 0.85）^[4]方面的优势。

图2：FLAURA中国队列PFS及OS获益^[4]

在今年的美国临床肿瘤学（ASCO）大会上，阿美替尼一线治疗429例携带EGFR 19Del 和21 L858R突变的中国晚期NSCLC患者的III 期研究AENEAS的数据结果发布，中位PFS达到19.3 个月（HR 0.46， P < 0.0001）, 相比一代EGFR-TKI对照组，中位PFS 延长了9.4个月^[5]。

图3：AENEAS 研究设计^[5]

图4：AENEAS 研究与 FLAURA 研究数据对比（非头对头）^[2、4、5]

伏美替尼是第三代EGFR-TKI类药物，是我国原研的国家1类创新药。今年3月伏美替尼在国内已获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

相比奥希替尼的FLAURA和阿美替尼的AENEAS，伏美替尼的FURLONG研究会有哪些看点？伏美替尼可能带来哪些突破？

无论是奥希替尼，还是阿美替尼，其治疗EGFR 21 L858R突变的疗效都略逊于其治疗EGFR 21 L858R突变NSCLC的效果。

图5 FLAURA中国人群研究结果：PFS亚组分析^[4]

FLAURA中国扩展研究的结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR 19del降低59%的疾病进展或死亡风险，而治疗EGFR L858R人群的降低幅度仅为31%。

图6 AENEAS研究结果: PFS亚组分析^[5]

AENEAS研究结果则显示，阿美替尼一线治疗EGFR 19del降低61%的疾病进展或死亡风险（与奥希替尼相仿），治疗EGFR L858R人群的降低幅度为40%。

不仅是三代EGFR-TKI, 多个一代和二代EGFR-TKI的临床研究结果显示，EGFR TKI治疗EGFR 19Del突变NSCLC的中位PFS要优于EGFR 21 L858R突变的患者，这提示EGFR 19Del和21 L858R突变NSCLC是两种不同的疾病。

伏美替尼结构较奥希替尼进行了进一步创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构。

图6 伏美替尼和奥希替尼的分子结构 

该结构具有强疏水性，在与EGFR ATP结合区域中，由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹陷性疏水口袋有较高的亲和力，可以提高药物本身的活性。

而且，伏美替尼及其主要代谢产物(AST5902)均有抗肿瘤活性， 针对19Del 和L858R突变EGFR都具有较强的抑制作用。伏美替尼和AST5902针对L858R 突变EGFR的IC50分别为1.0 nM和2.7 nM^[6], 优于奥希替尼的15 nM^[7]。

图7 伏美替尼和奥希替尼对于EGFR WT和各类突变EGFR的IC50值

今年3月27日，《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，影响因子25.094）在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的Ⅱb期临床研究结果（NCT03452592）^[8]。

图8 《柳叶刀呼吸》刊登伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变NSCLC IIb期研究

在伏美替尼IIb研究中，伏美替尼治疗84例（38%） L858R EGFR突变NSCLC患者的客观有效率（ORR）为71.4%, 治疗19Del EGFR人群的ORR为76.5% ^[8]。

伏美替尼独特结构带来的抗肿瘤“双活性”，以及对于EGFR L858R较好的抑制作用能否为其一线治疗EGFR L858R突变NSCLC人群带来相比其它三代EGFR-TKI更优的PFS，将是一个看点。

另外，FURLONG研究中EGFR L858R人群的入组比例也是一个值得关注的要点。在AENEAS研究中，携带L858R突变患者的比例（34.6%）低于既往研究中国晚期EGFR突变的NSCLC患者（45.4%-49%），而FLAURA中国扩展研究入组了49%的L858R人群。 因此，AENEAS研究被诟病其入组患者并不能完全代表中国人群。

对比阿美替尼（AENEAS）及奥希替尼（FLAURA China）相关数据显示，AENEAS研究入组人群全部为中国患者（100% vs 7%），且脑转移患者入组人数更多（26.2% vs 19%），阿美替尼一线治疗中国人群降低脑转移进展风险优势明显，HR分别为0.38（0.24-0.60）vs 0.66 (0.30–1.38)。

伏美替尼二线/后线治疗经EGFR-TKI治疗出现EGFR T790M突变晚期NSCLC的IIb期研究入组了48%基线有CNS转移的患者，ORR为77.1%，CNS ORR为66%，CNS疾病控制率（DCR）为100%^[6]。

图9 伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变NSCLC 的ORR^[6]

在今年1月召开的世界肺癌大会上（2020 WCLC），伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究（NCT03127449） 的CNS转移人群数据结果显示，80mg伏美替尼的CNS ORR达到60.0%，而160mg 伏美替尼的CNS ORR达到84.6%，CNS DCR达到100%，疗效具有临床意义^[9]。 

缩写：CNS, 中枢神经系统；cEFR，CNS可评估疗效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期 ; NR , 未达到

图10  伏美替尼二线治疗CNS转移EGFR T790M突变NSCLC 的疗效^[9]

伏美替尼治疗伴随CNS转移性NSCLC所展示的较好的抗肿瘤疗效与其“双活性”的药物特点密不可分。伏美替尼及其代谢产物AST5902皆具“双入脑"的特点。

图11  伏美替尼及其代谢产物AST5902可“双入脑”

伏美替尼的这个特点能否为其一线治疗EGFR敏感突变NSCLC带来更优的PFS则是另外一个重要的看点。

虽然奥希替尼的安全性优于对照组一代EGFR-TKI，但是FLAURA研究仅纳入了19例中国患者，而在其中国扩展人群研究中，奥希替尼组也仅纳入117例患者，纳入最终数据分析的奥希替尼治疗组患者仅71例。东西方NSCLC人群不但存在EGFR突变发生率的不同，而且所显示的不良反应谱和药物耐受性也可能不尽相同。因此，这也是FLAURA研究的一个缺憾，也是针对全中国人群的阿美替尼III期临床研究的意义所在。

AENEAS研究结果显示，在不良反应方面，阿美替尼治疗组的磷酸激酶(Creatine Phosphokinase)发生率相对较高，但间接比较FLAURA中国人群数据，阿美替尼的整体安全性更佳：皮疹（23.4%vs37%）、腹泻（16.4%vs24%）、间质性肺疾病（0.9%vs3%）、3-4级QT间期延长（0.9%vs3%）^[4-5]。

图12 AENEAS研究结果: 不良反应^[5]

奥希替尼的代谢产物之一AZ5104虽然对19Del 和L858R突变EGFR显示了较好的抑制作用，但也同时显示对野生型EGFR抑制作用较强，IC50为33nm（图7)，因此奥希替尼的选择性相对低，这可能是其带来的皮疹、腹泻发生率仍相对较高的原因之一。

相比奥希替尼及其代谢产物，伏美替尼及其代谢产物AST5902对于EGFR敏感突变的选择性更强，因此耐受性较好，安全剂量窗较宽。

在伏美替尼的IIb期研究中，26%的患者观察到≥3级不良事件（AE），其中11%为治疗相关，各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%。治疗相关腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，且均为1~2级，体现出伏美替尼对EGFR野生型NSCLC具有较高的选择性。

在今年的欧洲肿瘤内科学(ESMO）年会上，伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入 （ex20 ins）突变晚期NSCLC的Ib期临床研究（FAVOUR） 公布了一线治疗队列的结果（摘要#1325）^[10]。 该队列使用了三倍常规推荐剂量的伏美替尼（240mg), 虽然剂量较高，但未观察到3级或3级以上的不良反应，也未观察到因AE导致的药物减量和药物终止^[10]。

240mg 伏美替尼一线治疗EGFR 20ins 突变NSCLC 的安全性数据^[10]

伏美替尼及其代谢产物AST5908对于EGFR敏感突变的高度选择性， 能否使其在同样是针对全中国人群的FURLONG研究中显示更佳的安全性和耐受性显然也将是该研究的一个重要看点。 

关于FURLONG研究

FURLONG研究是一项随机、双盲、阳性对照的多中心的Ⅲ期临床研究，旨在对比甲磺酸伏美替尼（AST2818）与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。该研究在国内55家研究中心开展， 共入组358例EGFR突变晚期NSCLC患者，随机接受伏美替尼80mg/d或吉非替尼250mg/d一线治疗，直至疾病进展或其他原因导致的退出。研究的主要终点是PFS，次要终点包括ORR、OS、安全性等。

FURLONG研究的主要研究者，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授指出，EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线治疗仍存未被满足的需求；随着未来FURLONG研究具体数据结果在未来国际会议的公布，将再次验证伏美替尼治疗晚期肺癌的良好疗效和安全性，为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者提供一线治疗的全新选择。