2021国际肺癌月“长沙站”|邬麟教授、蒲兴祥教授带您了解肺癌EGFR 突变 靶向耐药=穷途末路？

靶向治疗为什么会发生耐药？

蒲兴祥教授： 大部分患者在接受靶向治疗1年左右会出现耐药。通过来说，针对服用一代和二代的EGFR-TKI，最主要的耐药机制是出现了肿瘤出现新靶点的突变，约占50%，还有其他旁路的激活等，甚至还有10%左右的患者会出现小细胞的转化等；另外，肿瘤是非常聪明的，会自动进化出来逃避药物的打击的能力。

邬麟教授： 对于接受靶向治疗的患者，一旦接受相应的靶向药物后，体内的癌细胞传递信号通路被打断，癌细胞的生长、分化、增值受到影响，并最终导致细胞凋亡，这是靶向治疗的基本原理；反之，癌细胞在受到药物作用时，会发生另外的突变，导致原有的靶向药物失效，是相互作用的结果。在临床中，耐药问题一直是困扰医生和患者的难题，但临床医生需要去面对和解决。人类与癌细胞的斗争中，随着对靶向药物机制研究的不断深入，克服耐药的治疗手段也会越来越丰富。

为什么有的人耐药时间长有的人短？

蒲兴祥教授：主要是个体存在差异所致，在入组的患者人群，每个个体都有差异，不可能对同一个药物反应相同。从分子机制的角度来讲，如EGFR阳性的患者，刚开始只是单纯的EGFR突变，包括19Del外显子的缺失突变和21外显子L858R点突变。对于这两类不同的突变类型，本身对药物敏感性也不同；同时，在药物代谢方面也存在个体差异，以及人种差异的问题，所以导致不同患者出现耐药的时间不同。

邬麟教授： 从理论上来讲，有同样的驱动基因的突变，接受相同的靶向药物，不同的患者出现耐药的时间应该是一致的。但肿瘤具有异质性，有的肿瘤非常狡猾，它的作用通路一旦被药物阻断，很快会找到其他的通路继续增殖分化。如，有的肿瘤是合并突变或者是很容易产生耐药的一类的肿瘤。就需要使用联合治疗的策略，对其进行多管齐下。未来，在应对耐药的问题时，还需针对不同的机制进行区别对待，以延长患者发生耐药的时间。

肺癌EGFR 21点突变一旦耐药了怎么办？

蒲兴祥教授：从临床实践中，如果患者出现耐药，首先需要再次进行活检，明确肿瘤病理分型的变化，如发生小细胞肺癌的转化，就要采取针对小细胞肺癌的方式进行治疗。另外，肿瘤不仅具有时间异质性，还有空间异质性，在治疗前和治疗后，肿瘤基因突变类型也会发生变化，导致肿瘤所依赖的转导信号通路不同。所以，明确耐药机制后，才能寻找新的应对方法。若患者出现局部耐药，通过局部放疗或手术，全身耐药则通过新的靶向药物，如果说没有找到合适的可及性的靶向药物，其实化疗也是非常有效的手段，或者化疗联合抗血管、化疗联合免疫等治疗在临床实践中都取得了非常好的疗效。

邬麟教授：在所有的EGFR突变的患者当中， 19号外显子的缺失（19del）和21号外显子L858R，这两类突变占90%以上。对于21号外显子L858R突变的肿瘤实际上有更多的恶性的表型，比如说它更容易发生脑转移，或者是更容易对EGFR-TKI类的药物产生的耐药。因此对于21号外显子L858R的突变，目前应对其耐药的三代的靶向药已经研发出来了。未来，如果能够尽早识别出早期耐药的患者，能够及时给予这部分患者更有针对性的方案，这是未来我们需要去探索的事情。

   肺癌EGFR 21点突变靶向治疗如何选择一线治疗延长耐药时间？

蒲兴祥教授： 在临床的研究当中，一代EGFR肺癌靶向药，不管是进口，还是国产药，虽然治疗初期对肺癌病人的效果不错，但是平均不到一年就会出现耐药，肺癌就会出现进展。而达克替尼显著提高了疗效，大幅度延长了治疗有效的时间。如能尽早识别携带EGFR敏感基因突变的晚期肺癌患者，如果一线使用更有效的联合治疗，患者的生存期明显提高。

邬麟教授：针对这两类敏感突变，从肺癌精准治疗的角度来讲，它们属于两种不同类型的肺癌，需要用不同的治疗模式。对于19del缺失，一、二、三代药物都可以获益，但也存在差距；对于21点突变，ARCHER 1050研究中来自亚洲亚组分析的积极结果显示，接受达可替尼一线治疗的无进展生存期和总生存期得到了显著延长。现在来看，如果非要用一个药物去解决所有的问题是非常困难，所以，联合治疗是未来发展的趋势。

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