病例分享：一例初治急性髓系白血病患者，入院次日即发热，原是这个东西在作怪！
血液肿瘤患者为免疫缺陷人群，抗肿瘤治疗可使免疫力进一步下降，是侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的高发人群。本文分享一例初治急性髓系白血病患者合并肺部真菌感染的病例，以期促进此疾病的规范诊疗。
主要从事血液科疾病相关研究和工作。
先后以第一作者在Clinical Cancer Research, Journal of Hematology & Oncology, BMC Infectious Diseases等杂志发表SCI论文10余篇。
现任北京大学第三医院血液科主治医师
该例患者于2021年1月15日因“乏力1月”入院，既往有阑尾切除术后40余年，因“早搏”行射频消融术后1年余的病史。入院后行血液检查，见白细胞 16.32 × 109/L，N：9%，L：5%；血红蛋白51g/L，血小板81 × 109/L，外周血涂片可见86%的原幼细胞。完善骨髓检查，见形态原始单核细胞占76%，幼稚单核细胞占2%，考虑AML-M5a；活检未做。流式细胞检查，见78.22%异常早期髓系细胞，考虑为AML-M5；染色体核型：45,XX,-7[13]/46,XX[7]；FISH：-7；融合基因检测未见异常。NGS：DNMT3A、ASXL1、IDH2突变。诊断明确为：急性髓系白血病 伴ASXL1、DNMT3A、IDH2突变，预后高危。
2021年1月16日，患者出现发热，体温最高38.5℃，无伴随症状。化验结果见：PCT 0.197ng/ml，CRP 104.95mg/L，G、GM阴性，T-SPOT阴性，EBV-DNA阴性，血培养阴性。同日查肺CT（如下图1），右肺可见多发斑片影，边界模糊，内可见空气支气管征。左肺多发斑片影。双肺可见散在条索影；肺门、纵膈可见多发淋巴结，部分肿大。
图1肺部CT（2021年1月16日）
患者初治急性髓系白血病，粒缺发热，结合化验检查结果，考虑肺部感染（细菌感染、侵袭性真菌病 拟诊），予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3g q8h抗细菌治疗，泊沙康唑10ml q12h行抗真菌诊断驱动治疗。
治疗一天后患者仍发热，体温最高38.5℃，两天后体温正常。为进一步明确病原，于2021年1月21日行支气管镜检查（如下图2），可见粘膜光滑，充血肿胀，未见狭窄、出血或新生物，并行支气管肺泡灌洗。灌洗液涂片未见细菌及真菌，抗酸染色阴性；G试验阳性（161pg/ml），GM试验阳性（2.89）。流式免疫分型：可见部分成熟T细胞和部分单核巨噬细胞，免疫表型未见明显异常。诊断为：侵袭性真菌病 临床诊断。
图2 支气管镜检查（2021年1月21日）
确诊后，将泊沙康唑调整为静脉伏立康唑行抗真菌目标治疗。继续予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠覆盖细菌感染。该患者为老年女性，初治急性髓系白血病，合并肺部感染，在抗感染治疗、病情稳定的情况下，于2021年1月25日开始予DCAG方案诱导化疗，化疗期间体温正常，2021年2月8日顺利出院，出院后予口服伏立康唑序贯治疗。
2021年2月18日复查肺CT（如下图3）：右肺可见多发实变影，内可见空气支气管征，范围较前减小。双肺多发斑片影，边界模糊，较前吸收减少。双肺可见散在条索影；肺门、纵膈可见多发淋巴结，大致同前。
图3 肺部CT（2021年2月18日）
患者急性髓系白血病一疗DCAG化疗后疗效评估为部分缓解，两疗DCAG化疗后完全缓解，后续予DCAG和HA巩固治疗。期间持续口服伏立康唑，复查肺CT病变吸收好转。
抗真菌治疗2个半月复查肺CT（如下图4）：原右肺实变影密度较前减低。双肺可见散在条索影。肺门、纵膈可见多发淋巴结，大致同前。
图4 肺部CT（抗真菌治疗2个半月）
抗真菌治疗4个月复查肺CT（如下图5）：原右肺高密度影较前基本吸收。双肺可见散在条索影。肺门、纵膈可见多发淋巴结，大致同前。
图5 肺部CT（抗真菌治疗4个月）
讨论：面对血液恶性肿瘤患者的侵袭性真菌感染，诊治要点有哪些？
血液肿瘤患者为免疫缺陷人群，抗肿瘤治疗可使免疫力进一步下降，是IFD的高发人群。国内前瞻性、多中心流行病学CAESAR 研究显示，血液恶性肿瘤患者化疗期间，确诊和临床诊断IFD总发生率为2.1%，其中骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病IFD发生率最高，尤其是在诱导化疗期间1。
对于临床出现感染征象的患者，要积极地行影像学检查及感染指标相关化验。影像学检查尤其是高分辨CT检查（HRCT）具有重要临床诊断意义2，可表现为致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征)、空气新月征、空洞、楔形/节段性或大叶性病灶。实验室微生物学检查方面，真菌抗原检测是IFD诊断的重要微生物学检查，其中（1，3）-β-D葡聚糖试验［（1，3）‑β‑D‑glucan，G试验］和半乳甘露聚糖试验（galactomannan，GM 试验）被推荐用于IFD 早期诊断的重要筛选指标3-5。除血液化验外，也推荐更具临床指导意义的肺泡灌洗液（broncho alveolar lavage fluid，BALF）GM试验6。
本例患者肺CT病变表现为两种改变，一是右肺的致密、边界尚清楚的实变影，内可见空气征，为典型的IFD肺部影像改变，另一种是左肺多发的磨玻璃斑片影。微生物学检查方面，虽然血液G、GM试验阴性，但在第一时间进行了气管镜检查并行BALF化验，G、GM试验均阳性，进一步获得了IFD诊断的可靠证据，指导了抗IFD的目标治疗，并在抗感染保驾护航的前提下，顺利完成了化疗。因此，对于具有IFD宿主因素的血液肿瘤患者，临床出现感染症状和体征时，建议积极完善相关化验检查，参照2020年《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》，给予分层诊断及对应治疗7。
大咖来点评
免疫缺陷人群的抗肿瘤治疗会使患者的免疫力进一步下降，是侵袭性真菌病的高危人群，本病例从临床症状、影像学特点、治疗选择和临床转归等全面的阐述，为广大临床工作者对侵袭性真菌病的诊治提供思考。
侵袭性真菌病是免疫缺陷患者死亡的重要原因，故早期诊断和早期启用抗真菌治疗是最佳的治疗措施，临床上可通过培养、半乳甘露聚糖抗原检测或组织病理等手段加以确诊。对于大多数患者，在等待确诊期间，可根据经验开始抗真菌治疗，影像学检查尤其是高分辨CT检查（HRCT）具有重要临床诊断意义，可表现为致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征)、空气新月征、空洞、楔形/节段性或大叶性病灶。
除血液化验外，也推荐更具临床指导意义的肺泡灌洗液GM试验，以获得更进一步可靠证据，伏立康唑为指南中曲霉感染一线推荐，怀疑/确诊曲霉感染后应尽早使用对应药物进行治疗。
参考文献
1.Sun Y, et al. Tumour Biol, 2015, 36(2):757‑767.
2.Stanzani M, et al. Clin Infect Dis, 2015, 60(11):1603‑1610.
3.Pappas PG, et al. Clin Infect Dis, 2016, 62(4): e1.e50.
4.Tissot F, et al. Haematologica, 2017, 102(3): 433.444.
5.Garnica M, et al. Clin Infect Dis, 2015, 60(6):875.880.
6.Petraitiene R, et al. Med Mycol, 2015,53(6):558‑568.
7.中国医师协会血液科医师分会, 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志, 2020, 59(10): 754-763.