EGFR突变NSCLC术后辅助治疗：从广泛到精准

2017年，由广东省人民医院吴一龙教授牵头、全国27家研究中心联合开展的ADJUVANT/CTONG1104研究首次报告了在完全切除的II–IIIA（N1–N2）期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，对比化疗，吉非替尼辅助治疗可以显著改善无病生存期（DFS）。EVAN、EVIDENCE、SELECT等研究也呈现了相似的DFS结果，证实了第一代EGFR-TKI辅助靶向治疗优于化疗。

但是另一项与ADJUVANT研究模式类似且几乎同期开展的IMPACT研究确在辅助靶向领域折戟沉沙，以失败而告终，而其失败的原因仍然需要探索，几乎同质化的研究为何会取得如此不同的结果是值得思考的。

纵观IMPACT、CTONG1104 和 EVIDENCE 这三项试验，均设计为EGFR-TKI和双药化疗之间头对头的比较，这与 ADAURA和 ALCHEMIST研究有所不同。这使得如果两组观察到相似的DFS和总生存期（OS），那么EGFR-TKI辅助治疗可能是选定患者的替代方案，尽管为非劣效性设计。其次，第一代 EGFR-TKI辅助治疗DFS 在Kaplan-Meier (KM) 曲线上具有相似的趋势。辅助靶向治疗的优势在用药期间持续存在，在停止治疗后生存获益持续近2年。随后，KM 曲线开始收敛，表明第一代EGFR-TKI辅助治疗在药物暴露期间延迟了疾病复发，并且用药时间可能与疗效相关。此外，脑转移是治疗失败的主要原因，仍然是第一代EGFR-TKI辅助治疗面临的一大障碍。

另一个重要问题是辅助化疗在精准医疗时代已切除EGFR突变NSCLC中的作用。ADAURA 研究是首个评估第三代EGFR-TKI奥希替尼作为辅助疗法治疗可切除的EGFR突变IB-IIIA期NSCLC的疗效和安全性的临床研究。共纳入682例患者，术后根据研究者评估以及患者的意愿可使用或不使用辅助化疗，之后再随机分为奥希替尼组（80mg/天，339例）与安慰剂组（343例），持续治疗直到疾病复发、停药或治疗满3年。

在主要疗效人群（II-IIIA 期 NSCLC）中，奥希替尼的中位 DFS 尚未达到，而安慰剂组为 19.6 个月，HR值为 0.17（95% CI，0.12-0.23；P < .0001）。在探索性分析中，接受和不接受辅助化疗的患者均观察到奥希替尼辅助治疗的 DFS 获益具有临床意义（HR分别为 0.16 和 0.23）。美国食品药物管理局 (FDA) 认为，接受辅助化疗的患者在疗效或安全性结果上没有显著差异。基于这些数据，FDA于 2020 年 12 月 18 日批准奥希替尼作为EGFR突变 NSCLC 的辅助靶向治疗，而无需考虑辅助化疗。综合来看，EGFR突变患者辅助治疗中可能不需要辅助化疗。

IMPACT 和 CTONG1104 试验是两项具有代表性的 III 期试验，均报告了超过5年随访的OS结果。虽然并未取得OS获益，但CTONG1104 研究中吉非替尼取得了53.2%的5年OS率，IMPACT研究中吉非替尼取得了78.0%的5年OS率，仍然具有重要价值。此外，OS获益可能受到后期抗肿瘤治疗的显著影响。疾病复发后辅助化疗组中83%的患者转用TKI治疗影响了最终的OS结果。从CTONG1104试验的事后分析来看，吉非替尼组接受后续EGFR-TKI治疗的患者中位OS尚未到达，表明吉非替尼辅助治疗序贯靶向治疗OS可能延长。

那么，奥希替尼辅助治疗适应证正式获批后，第一代EGFR-TKIs在辅助治疗中扮演怎样的角色？（图1）以下几个问题需要回答：首先，延长第一代EGFR-TKIs辅助治疗的时间是否会带来显著的生存获益，这一问题尚需进一步研究。CTONG1104、EVIDENCE 和 IMPACT研究相似，KM 曲线呈现为纺锤形。停药后曲线逐渐接近，表明延长药物暴露时间可能会延迟复发时间甚至延长OS。其次，在疾病复发后的后续治疗分析中，再次接受TKI治疗的复发患者OS获得了改善。因此，阐明辅助 TKI 给药后的耐药机制对于精确选择后续治疗至关重要。复发后辅助第一代TKI继以奥希替尼的序贯治疗模式是否是更好的治疗策略值得进一步探索。此外，当某些地区奥希替尼不可及时，第一代 EGFR-TKI 也是一个不错的选择。

第一代 EGFR-TKI 的作用

辅助治疗策略的探索应务实。我们要认真考虑如何精准选择获益的人群以及如何设定治疗时长，以提高可切除NSCLC的治愈率。

单纯的EGFR 突变瘤内基因异质性可能不足以确定优势人群。从基线样本和癌症演变过程中确定克隆可靶向突变可能有助于临床医生选择可能受益于化疗的人群。例如，CTONG1104试验的综合基因组分析结果显示，具有 RB1基因突变的患者可能受益于辅助化疗而非EGFR-TKI。

此外，针对可手术的EGFR 突变NSCLC，现有共识是EGFR-TKIs辅助治疗主要抑制肿瘤生长，而不是完全消除微观疾病。因此，通过循环肿瘤 DNA 捕获进行动态微小残留病灶(MRD)检测可能是定义获益人群、确定启动辅助TKI的最佳实践以及最佳持续治疗时间的一种有前景的方法，连续术后 MRD 阳性可能预测DFS不佳。将 MRD 检测纳入前瞻性研究设计中可以提高其进入临床实践的进程，目前正在开展的全球性前瞻性临床研究MERMAID 试验将帮助我们回答ctDNA-MRD是否可以指导围术期辅助治疗的问题。

IMPACT试验目前可能无法影响 EGFR 突变 NSCLC 辅助治疗的临床实践。这一阴性结果提醒我们需要认真考虑第一代EGFR-TKI在辅助治疗中的作用，例如第一代和第三代 EGFR-TKI 的最佳序贯治疗策略、病程、耐药机制以及疾病复发后的治疗。而分子亚型和MRD检测可能是突破当前困境和获得最大生存获益的潜在途径。