大咖探“奥”丨抗CD20单抗“老大哥”起好头，“新生代”高起点助力淋巴瘤诊疗

相信大家已经非常熟悉，利妥昔单抗是第一个抗CD20单抗，自1997年问世，已经在临床应用20多年了，为众多B-NHL患者的生存带来了显著的获益，是一个具有划时代意义的药品。奥妥珠单抗问世之前，利妥昔单抗一直是B-NHL，包括部分T细胞淋巴瘤的治疗基石。

奥妥珠单抗，是首个经过糖基化改造的II型人源化抗CD20单抗。相比于人鼠嵌合的利妥昔单抗，人源化的奥妥珠单抗免疫原性更低，半衰期更长更稳定，抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和直接的细胞毒作用（DCD）也更强。奥妥珠单抗最早是2011年在欧洲上市的，最先应用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）中，目前在其他很多B-NHL尤其是惰淋中进行也有探索和尝试。

虽然利妥昔单抗与奥妥珠单抗两者都是抗CD20单抗，存在着一定的竞争关系，但是对临床医生而言，毋庸置疑，我们手中多了一个抗CD20单抗的武器，也多了一种选择。多一种选择，多一次机会，所以我认为他们之间的关系是互补大于对立的。

我认为互补主要体现在三个方面：

1. 从目前的研究数据和真实世界的使用来看，利妥昔单抗在侵袭性淋巴瘤的一线治疗基石地位不可撼动，而奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤（iNHL）中优势较明显。GOYA研究显示，奥妥珠单抗在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗中没有得到优效性的结果，虽然在探索性分析中，显示出G-CHOP（奥妥珠单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松）在GCB亚型的获益趋势，但是利妥昔单抗在DLBCL一线治疗中基石的地位仍然不可撼动。然而在iNHL中，尤其是FL和CLL中，奥妥珠单抗的优势较明显，证据最多，证据级别也最高。除FL、CLL外，NCCN指南中复发难治边缘区淋巴瘤（MZL）也有常规推荐。另外，从目前注册的iNHL相关的临床研究中，选择的抗CD20单抗也几乎都是奥妥珠单抗，也侧面证实了奥妥珠单抗在iNHL中的基石地位。

2. 对于利妥昔单抗耐药的患者，奥妥珠单抗也是一种较好的治疗选择。如上面提到的，以前只有一个抗CD20单抗-利妥昔单抗，一旦出现利妥昔单抗耐药，患者就不能继续从利妥昔单抗的治疗中获益，对患者来说也是非常大的损失。而奥妥珠单抗的独特作用机制和结合位点（图1），可能克服利妥昔单抗的耐药，使患者重新从抗CD20单抗的治疗中获益。淋巴瘤移植模型（DLBCL细胞系）也显示：一线利妥昔单抗治疗发生进展后，奥妥珠单抗治疗仍有明显应答（图2）。

图1

 图2

GADOLIN研究结果显示，相比苯达莫司汀单药，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀诱导后序贯奥妥珠单抗维持方案显著延长了利妥昔单抗耐药的iNHL患者的生存期（图3）。

图3

而对于利妥昔单抗耐药的侵袭性淋巴瘤，如DLBCL，也期待有更多的研究数据来证实奥妥珠单抗的有效性。总之，对利妥昔单抗耐药的患者，临床医生又多了一个抗CD20单抗的武器，使患者多一种选择，多一次机会。

3. 由于免疫原性等原因，对利妥昔单抗不耐受的患者，可以尝试使用奥妥珠单抗。真实世界中，会有一小部分患者接受利妥昔单抗输注的过程中会出现不耐受的表现，既往可能会停止使用利妥昔单抗，让患者失去从抗CD20单抗治疗中获益的机会。如今有了人源化II型的奥妥珠单抗，因为免疫原性的不同，患者可能耐受奥妥珠单抗的治疗，使患者有机会继续从抗CD20单抗治疗中获益。

综上三点，我认为奥妥珠单抗和利妥昔单抗之间互补大于对立，两个抗CD20单抗使临床医生多了一把武器，让更多的淋巴瘤患者获益。期待随着奥妥珠单抗在国内的不断应用，进一步提升B细胞淋巴瘤患者的总体生存。

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