骨髓瘤新视野 | 多发性骨髓瘤肾功能不全：2005-2019年所有随机试验的系统综述和荟萃分析
为了评估多发性骨髓瘤（MM）中合并肾功能不全（RI）患者的比例及预后，以及对治疗效果的影响，2021年发表在Leuk Lymphoma的一篇系统综述和荟萃分析对2005-2019年间所有MM相关的随机对照试验（RCT）进行分析，以评估MM患者肾功能不全的患病率、入选标准和结果。在MM相关RCT研究中，RI患者的报告和入选情况不一致。作者主张提高RI患者的入组率，并对其入组标准和结果进行清晰明确的报告。小编带大家具体了解一下分析结果。
研究背景
RI是MM患者常见及严重的并发症。新诊断MM患者RI发生率为20%-50%，半数被诊断MM患者通常在病程中会进展为不同程度RI。MM患者一旦出现RI往往预后不佳，需要减少治疗药物剂量甚至中断治疗。MM治疗新药特别是蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38抗体，可能会改善甚至逆转MM导致的RI，改善整体预后。因此，MM相关RI患者安全且有效的治疗需求仍尚未满足。
除少数药物，过去15年研发和批准的许多新型药物会带来肾毒性。带来新药获批的临床试验在纳入/排除标准和RI报告结果并不一致。国际骨髓瘤工作组（IMWG）将RI定义为肌酐清除率＜40ml/min或血清肌酐＞2mg/dl。然而，即便是新型药物的临床试验，仍缺乏纳入研究MM患者的RI信息。本系统综述和荟萃分析目的是确定MM患者中报告RI的趋势。本文仅限于MM相关随机对照临床试验（RCT）的分析，深入研究这些试验中RI报告情况和结局。本文并未使用RI的传统定义，而是探索了每项随机对照试验纳入和报告的肾功能阈值。
研究方法
在PubMed、Cochrane、Web of Science和截至2020年1月28日的会议记录等数据库进行综合文献检索，纳入2005年1月至2019年12月间在MM患者中进行的全部Ⅲ期RCT。研究目的包括：
1. 确定2005-2019年间MM相关随机对照试验纳入标准（肾功能相关）的不一致性；
2. 确定2005-2019年间MM相关RCT研究RI（定义为各项研究的截止日期）的患病率；
3. 比较2005-2019年间RCT研究中纳入伴RI与不伴RI的MM患者间疾病相关结局，包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗总缓解率（ORR）。
研究结果
共筛选出123项RCTs、55234名MM患者进行分析。表1显示了研究特征及肾特异性变量报告的相关特征：不同时间段和不同类型研究对入组标准、入组患者RI患病率和RI患者结局的报告信息均较少，不同时间段不同研究间的报告差异无统计学意义。相较符合移植患者相关研究，不适合移植患者相关研究更有可能报告入组患者RI的患病率（41.9% vs. 18.8%，p=0.02）；相较评估新型药物疗效的研究，评估移植疗效研究报告入组患者的RI患病率更低 （7.7% vs. 36.1%, p=0.04）。
123项RCT试验中只有84项（68.3%）试验将RI明确作为试验纳入标准。84项RCT试验中，只有12项（14.2%）纳入所有级别RI（包括透析）患者，另外5项（5.9%）排除透析的其他级别RI患者；38项RCT使用不同肌酐清除率作为纳入标准：最常见30 ml/min（n=21），其次为40 ml/min （n=6）、15 ml/min （n= 4）、50 ml/min （n= 3）、45 ml/min （n=2）、20 ml/min （n=1）、60 ml/min （n=1）；29项RCT使用不同肌酐绝对值作为入组标准：最常见2 mg/dl（n= 8），其次为3 mg/dl（n= 7）、2.5 mg/dl（n= 5）、3.4 mg/dl（n=2）、5 mg/dl（n=2）、5.6 mg/dl（n=2）、1.8 mg/dl（n=1）、1.2 mg/dl（n=1）和1.5倍正常上限（n=1）。
123项研究中，仅38项（30%）研究明确报告了RI在纳入患者中的比例。区别肾功能不全与肾功能正常患者的标准差异很大，最常见标准是肌酐清除率≤60 ml/min（n=14），或血清肌酐＞2 mg /dl （n=11）。
38项报告RI患者数量的研究中，共纳入21298例患者，仅6033例（28.3%）患者符合RI标准，例如，MM-003研究（泊马度胺 +低剂量地塞米松vs. 高剂量地塞米松治疗复发骨髓瘤）纳入455例患者，154例（33.9%）患者肌酐清除率＜60ml/min。
11项RCT报告了伴RI的MM患者疾病进展和死亡亚组分析结果，其中6项纳入复发/难治性MM患者的研究分析显示：伴RI的MM患者疾病进展和死亡相对风险（RR）高于不伴RI的MM患者，RR=1.20（1.003-1.431），Z=1.99，p=0.05；5项纳入初诊MM患者的研究分析显示：伴RI的MM患者疾病进展或死亡RR也高于不伴RI的MM患者，RR=1.07（1.001-1.046），Z=1.99，p=0.05；9项RCT对伴RI患者进行PFS的HR（风险比）分析，3项研究比较伴与不伴RI患者疾病进展和/或死亡的HR：相较不伴RI患者，伴RI患者疾病进展/死亡的合并HR为1.63 （1.36-1.94），p =0.001。
使用最常见的肾功能标准肌酐清除率≤60 ml/min对6项RCT进行PFS亚组分析：相较肌酐清除率＞60 ml/min患者，肌酐清除率≤60 ml/min患者疾病进展/死亡RR为1.08（1.01-1.16），Z=2.04；P=0.04。
3项RCT报告了伴RI患者的生存：相较不伴RI患者，伴RI患者死亡风险更高RR=1.37（1.21-1.55），Z=4.98，p=0.0001；另3项RCT报告：相较不伴RI患者，伴RI患者OS风险比与合并死亡风险比为1.88（1.66-2.20），Z=7.78，p=0.00001。
123项试验的系统回顾中，未发现RI患者MRD数据的试验报告。
5项研究报告了RI患者ORR：与伴RI患者相比，不伴RI患者的ORR率更高（RR =1.15，95% CI 1.01-1.32，Z=2.02，p=0.04）。
结论
本研究首次全面对15年来骨髓瘤相关RCT研究进行分析，明确研究中患者入组标准和试验报告的显著差异。分析结果显示，目前MM相关试验缺乏纳入RI患者的明确比例报告，与肾功能相关的入组标准在不同试验中存在相当大的模糊性和不一致性，同时也缺乏这类患者在RCT中患病率的报告。相较不伴RI患者，RCT研究中伴RI的复发/难治性和一线治疗MM患者结局更差。目前仍迫切需要更多RI患者加入RCT研究，患者入组标准（使用标准化的定义，如IMWG定义）和结局报告需要做到更规范统一。
参考文献：
1. Mohyuddin GR, Koehn K, Shune L, Aziz M, Abdallah AO, McClune B, Ganguly S, McGuirk J, Kambhampati S. Renal insufficiency in multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of all randomized trials from 2005–2019[J]. Leuk Lymphoma. 2021 Jun;62(6):1386-1395.
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