新型AAV9介导的RNA靶向系统最新数据公布，可纠正1型强直性肌营养不良的分子和功能缺陷丨医麦猛爆料

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2021年11月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，一家为严重神经肌肉疾病、神经退行性疾病和视网膜疾病患者开发治疗药物的基因制药公司Locanabio, Inc.，公布了其强行性肌营养不良1型（DM1）项目的新临床前数据。

利用其CORRECTx™平台，在DM1患者的肌肉细胞和DM1临床前小鼠模型中，Locanabio的科学家证明了毒性CUG病灶的剂量依赖性减少，可导致选择性RNA剪接的修正，以及肌强直或肌无力的统计学意义上的显著减少。该数据以海报形式在2021年肌肉生物学学会上公布，海报题为“AAV9介导的RNA靶向系统纠正1型强直性肌营养不良的分子和功能缺陷”。

“我们对DM1项目的持续进展感到高兴。这些数据表明，Cas13d和PUF结构通过不同的作用机制，可导致核内毒性RNA病灶的显著减少，以及RNA剪接的修正和肌强直的显著减少。”Locanabio的首席科学官John Leonard博士说，“此外，这些数据表明我们有能力优先靶向有毒的突变等位基因，并保留野生型等位基因产生的DMPK RNA，这是我们CORRECTx™平台的几个显著特征之一。我们深受这些数据的鼓舞，相信它们支持我们的CORRECTx™平台应用于DM1和其他重复扩张疾病的治疗。”

独特的RNA靶向基因治疗

强直性肌营养不良1型（DM1）是一种常染色体显性遗传疾病，影响骨骼肌、心肌、胃肠道和中枢神经系统。DM1是由肌强直性营养不良蛋白激酶（DMPK）基因突变引起的。这种突变导致CTG三核苷酸的重复扩增。扩增的CTG在DMPK RNA中被转录成毒性CUG重复序列。这些有毒的RNA重复会导致疾病症状，包括进行性肌肉萎缩、肌无力和肌强直（骨骼肌延迟松弛），这是DM1的一个标志。据估计，全世界每8000个人中就有1人患有强直性肌营养不良，在美国约有40,000人。

▲ DM1疾病发展过程（图片来源：Locanabio官网）

CorRECTX™平台开发的模块化RNA结合蛋白系统，可以通过多种机制对RNA进行修饰，如切割、剪接、基因替换、翻译增强和编辑。这些系统提供了独特的特点，解决了其他RNA靶向方法的局限性，并可能为神经退行性疾病，神经肌肉疾病和视网膜疾病患者提供新的基因药物。

▲ RNA结合蛋白系统（图片来源：Locanabio官网）

Locanabio公司将失去催化活性的Cas9装载到AAV载体上递送到患病处，突变的Cas9蛋白可与RNA特异性结合，从而对RNA进行修改和编辑。

值得一提的是，凭借其独特的RNA结合蛋白系统，该公司已完成数亿美元的融资。

2019年5月，Locanabio完成由ARCH Venture Partners领投的5500万美元A轮融资，A轮资金将用来支持其模块化RNA靶向-效应器治疗疾病的疗法。该公司指出，其方法不同于DNA靶向疗法和基于核酸的RNA靶向。根据其网站上的图表，该公司将使用基因治疗载体来提供带有RNA修饰酶的RNA靶向蛋白。通过靶向RNA，该公司表示其方法避免了DNA中脱靶效应的风险，并且适用于解决与RNA功能失调相关的许多疾病。

2020年12月，Locanabio宣布完成由Vida Ventures领投的1亿美元B轮融资，此次融资将促进Locanabio的RNA靶向基因治疗产品组合，并扩展技术平台以追求广泛的治疗适应症。

RNA编辑技术

近年来，多家生物技术公司开始关注RNA编辑领域。RNA编辑主要可分为两大类，一类主要是利用寡核苷酸序列，招募人体细胞中已有的ADAR酶，对mRNA序列进行修改。另一类则开发能够与特定RNA序列相结合的蛋白，然后在这些蛋白上“挂上”具有不同功能的效应蛋白。

Locanabio是典型的第二类公司，此外，张锋团队开发的新一代RNA单碱基编辑器“REPAIR”同属此类，“REPAIR”的基本元件为PspCas13b的酶和ADAR2蛋白。由于Cas13蛋白只靶向RNA，使得“REPAIR”可高效地修复RNA的单个核苷，不会改变DNA信息而更为安全，将为基础研究和临床治疗提供一个新的工具。

而第一类的代表公司主要有Shape Therapeutics、Korro Bio、ProQR Therapeutics以及Vico Therapeutics。

Shape的RNA编辑技术基于Prashant Mali博士2019年2月在Nature Methods上发表的研究。研究显示，只使用改造过的指导RNA，就可以与天然蛋白酶编辑器（ADAR）结合并且将其引导至RNA序列，从而修复疾病相关的RNA基因突变。在2019年11月推出后，Shape在今年7月筹集了1.12亿美元的巨额资金，并在8月份与罗氏达成了战略合作，并有资格获得罗氏总价值超过30亿美元的预付款和里程碑付款。

Korro Bio公司的平台源自联合创始人Josh Rosenthal博士团队的开创性研究，该研究团队通过使用一种称为ADAR指导RNA（guide RNA to ADAR）的RNA片段，能够让ADAR酶对互补RNA链上特定位点的碱基进行编辑。

人类的很多疾病信息都编码在DNA这个“生命脚本”上。基因编辑技术的出现使得科学家有了修改DNA的可能，给治愈疾病带来希望。但由于基因承载着生命最根源的信息，对DNA进行编辑有着安全和伦理上的顾虑，RNA编辑则提供了另一种可避免对基因组进行永久性改变的选择。

参考资料：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/locanabio-presents-new-preclinical-data-from-myotonic-dystrophy-type-1-program-at-society-for-muscle-biology-frontiers-in-myogenesis-conference-2021-301428572.html

2.https://c212.net/c/link/?t=0&l=en&o=3365229-1&h=4033195142&u=http%3A%2F%2Fwww.locanabio.com%2F&a=www.locanabio.com

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