2021 ASH重磅丨Fitusiran预防治疗A型或B型血友病患者的疗效和安全性的Ⅲ期研究首批结果公布
血友病是一种罕见的出血性疾病，其特征是缺乏FVIII或FIX，由于凝血酶生成障碍而导致无效的血块形成。fitusiran是一种皮下注射的siRNA制剂，以抗凝血酶为靶点，改善血友病患者的凝血酶生成潜力并重新平衡止血功能，且与抑制物状态无关。Alok Srivastava教授团队进行了一项Ⅲ期研究（ATLAS-A/B;NCT03417245），探索了fitusiran预防性治疗对比凝血因子浓缩物按需（OD）治疗无抑制物的A型或B型血友病患者的疗效和安全性。
这项Ⅲ期、多国多中心、随机、开放标签研究评估了fitusiran治疗年龄≥12岁、无抑制物的严重A型或B型血友病男性患者的疗效和安全性，这些患者此前曾接受OD治疗。符合条件的患者以2:1的比例随机接受每月一次的80mg SC fitusiran预防治疗（fitusiran组）或凝血因子浓缩物OD治疗出血发作（OD组），治疗期为9个月。主要终点是疗效期（首次服用fitusiran后第29天至第246天）的年出血率（ABR），次要终点包括疗效期的年化自发出血率（AsBR）和年化关节出血率（AJBR）以及治疗期的健康相关生活质量（HRQoL；由Haem-A-QoL评估）。在整个研究过程中对安全性和耐受性进行了评估。
120例患者被随机分配（fitusiran组80例；OD组40例）；fitusiran组79例（98.8%）和OD组37例（92.5%）完成研究。93例患者患有A型血友病（fitusiran组62例，OD组31例），27例患者患有B型血友病（fitusiran组18例，OD组9例）。两组基线人口统计学特征相似。
fitusiran组与OD组的中位ABR分别为0.0（IQR，0.0-3.4）和21.8（IQR，8.4-41.0）；fitusiran组的40例患者（50.6%）没有出现需要用凝血因子浓缩物OD治疗的出血情况。与OD组相比，fitusiran组的估计ABR明显减少（减少89.9%[95%CI，84.1%-93.6%]，P<0.0001）。fitusiran组与OD组的中位AsBR分别为0.0（IQR，0.0-1.7）和16.1（IQR，3.4-27.6），与OD组相比，fitusiran组的估计AsBR明显减少（减少91.7%[95%CI，85.9%-95.1%]，P<0.0001）。fitusiran组和OD组的中位AJBR分别为0.0（IQR，0.0-3.4）和15.9（IQR，4.2-33.5），与OD组相比，fitusiran组估计的AJBR明显减少（减少90.3%[95%CI，83.9%-94.1%]，P<0.0001）。
fitusiran组与OD组相比，转换后的总分和身体健康评分也有明显改善（LS平均差异分别为-7.07[95%CI，-11.23至-2.90]，P=0.0011；-19.75[95%CI，-27.00至-12.50]，P<0.0001）。
接受fitusiran治疗的79例患者和OD组的40例患者被纳入安全性分析。总体而言，fitusiran组的62例患者（78.5%）和OD组的18例患者（45%）经历了≥1次“治疗期”不良事件（TEAE）。在fitusiran组的5例患者（6.3%）中，共报告了5次“治疗期”严重不良事件（TESAE），在OD组的5例患者（12.5%）中，共报告了9次TESAE。fitusiran组的TESAE包括胆石症（2例，2.5%）、胆囊炎、下呼吸道感染和哮喘（各1例，1.3%）。fitusiran组的2例患者（2.5%）出现了导致fitusiran停药的TEAE（胆囊炎和丙氨酸氨基转移酶升高）。没有血栓形成发生，也没有致命的TEAE报告。
这项Ⅲ期研究达到了所有关键的主要和次要终点。具体而言，与OD治疗相比，每月一次的80mg SC fitusiran预防治疗表明，无抑制物的严重A型或B型血友病患者的ABR、AsBR和AJBR明显减少（均约为90%）。出血的减少与HRQoL有意义的改善相关。报告的TESAE一般与既往确定的fitusiran的风险一致。为了进一步改善fitusiran的获益-风险概况，目前正在进行评估减少剂量和频率修订方案的临床研究。
参考来源：Alok Srivastava, et al. 2021 ASH. Abstract LBA-3.
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