进展：临床一期的非共价 BTK 抑制剂（AS-1763）的开发

目前已上市BTK抑制剂全球销售规模超过100亿美元。

其中伊布替尼2020年全球销售规模达到94.4亿美元（2021年前三季度已销售73.7亿美元），预测2026年销售额将达到136亿美元，属于史诗级重磅炸弹产品。在伊布替尼之后上市的产品中，阿卡替尼（2020.3-2021.3）销售规模为5.2亿美元；百济神州的泽布替尼，2020年销售额为4170万美元，百济的泽布替尼在美国临床头对头正面PK伊布替尼，单阳性药就花费超1亿美金；诺诚建华的奥布替尼卖给渤健，只卖了多发性硬化和海外的自免适应症，首付款就高达1.25亿美元；吉利德的替拉鲁替尼上市时间较晚，销售贡献在BTK市场中较小。恒瑞医药的BTK抑制剂SHR-1459目前处于临床二期，海外权益也转让给TG Therapeutics公司。国内还有数十家企业仍在BTK市场进行布局，例如华东医药的CX-1440、杭州和正的HA-Z-018等。

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)已被公认为治疗B细胞恶性肿瘤的有效药物靶点，但临床对第一代共价BTK抑制剂的耐药性的出现正成为一个严重的问题。

PROTAC是可能的解决方案之一，国内目前布局BTK PROTAC并进入临床阶段的有百济神州（BGB-16673）和海思科（HSK-29116）。根据百济神州研发日的材料，临床前模型显示：BGB-16673能克服C481S耐药，有望解决患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。日本的Carna Biosciences公司最近在JMC的Drug Annotation上撰文报道了其开发的新型吡咯嘧啶骨架的非共价抑制剂，对野生型和C481S突变的BTK抑制剂均有效。文章表示AS-1763在体内异种肿瘤模型中具有显著的疗效，已进入1期临床试验。本篇文章简要的介绍AS-1763的发现过程。

图1   BGB-16673临床前数据（C481S肿瘤模型）

以伊布替尼为代表的第一代共价BTK抑制剂已经被认为是一种有前景的B细胞恶性肿瘤患者的靶向治疗方法。然而，耐药性成为严重的问题。

第一代BTK抑制剂的耐药机制主要是由于481位点的半胱氨酸残基被丝氨酸残基取代(C481S突变)，阻止抑制剂的共价结合，降低抑制活性。对于克服BTK C481s介导的耐药性的新治疗方法，仍有高度未满足的临床需求，而非共价和可逆的BTK抑制剂是目前非常重要的选择。

目前，如图2所示，一些非共价可逆的BTK抑制剂已被开发用于肿瘤和自身免疫，并已进入临床试验。AS-1763(13f)针对的适应症正是BTK中野生型和C481S突变的B细胞恶性肿瘤。

图2  列举的非共价可逆的BTK抑制剂的结构、临床进展

最初根据化合物6和BTK的蛋白进行分子对接（参考了carna公司之前三嗪化合物和BTK蛋白的共晶），观察分子中N和H的相互作用，箭头标注的两个N似乎没有对结合有贡献，研究人员因而在氨基三嗪的部位环合得到化合物7，这类吡咯并嘧啶的骨架分子；化合物7在OCI-Ly10中具有好的抗增殖活性，对 BTK[A]的IC50值为14 nM。

图3  三嗪类似物6在BTK活性位点的结合模式和7的化学结构  

最初在Table1中的R1筛选；当引入吡啶片段，无论是对BTK[A]还是对OCI-Ly10的抑制都大幅度提升；这提示需要在溶剂区引入氢键的受体；在适度的“饱和”吡啶环并加上乙酰基时得到的化合物12 细胞活性比11提升了4.8倍( IC50 = 0.71 nM for BTK[A] and 5 nM for OCI-Ly10)。但化合物12的Caco-2膜渗透率非常低。Table2主要通过改变溶剂区中N上的取代基来平衡活性和渗透性的问题；Carna公司提到氧杂环丁烷这一重要的类药性片段的引入，最终解决了Caco-2的问题，而他们所依据的是近些年相关报道提到的氧杂环丁烷可以提高类药性，包括溶解度和渗透性。药化就是得不断试错，也许没有试出这个片段项目就停滞不前。

图4  体外药效数据及结构优化过程

针对化合物13f做了激酶谱的抑制试验验证了选择性，目的是开发一种能够抑制野生型和c481s突变BTK的化合物。图5蓝色框中的细胞活性试验确实能得出这一结论，但是令人奇怪的是，伊布替尼对BTK[C481S]的IC50和对OCI-Ly10 [BTK C481S]的IC50差异较大。图5中的 in vitro ADMET数据表明化合物13f也没有代谢的问题。

图5  临床前相关药效数据

最终，日本的Carna Biosciences公司通过骨架跃迁的策略发现了一类吡咯嘧啶骨架化合物，这一具有选择性和非共价的BTK抑制剂。化合物13f (AS -1763)已经进入临床一期，国内的烨辉医药获得在中国大陆、香港、澳门和台湾开发和商业化AS-1763的许可。

参考文献：

1，Masaaki Sawa et al; Discovery of AS-1763: A Potent, Selective, Noncovalent, and Orally

Available Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase, J. Med. Chem. 2021, 64, 14129−14141。

2，https://clinicaltrials.gov/ct2/home。

3，凯莱英药闻-BTK抑制剂谁领风骚？2026年市场规模或接近200亿美元；