▎药明康德内容团队编辑
毫无疑问，睡眠是人类最基本的需求。先不说连续几天不睡觉这种可能致死的极端情况，即使是长期睡眠不足，也已经与阿尔茨海默病、肥胖、癌症、学习能力下降等等一系列问题紧密联系在一起。我们需要睡眠，似乎不难理解。但当我们从演化的角度思考，却发现这是一个仍有待破解的难题。从线虫、果蝇到我们人类，睡眠对于所有拥有神经系统的动物来说都是不可或缺的。但不要忘了，这些动物时刻都是生存竞争的一环。在睡眠时，丧失警惕的动物更容易被捕食，那么它们为什么即使是冒着死亡的风险也要睡觉？在一项发表于Molecular Cell的新研究中，来自以色列的研究团队在斑马鱼中找到了睡眠的新作用，这也使得我们距离揭开睡眠之谜又近了一步。![]()
我们的一个直观感受是，保持清醒状态的时间越长，就越容易困倦、想要睡觉。科学家用“稳态睡眠压力”来表示动物对睡眠的需求。这种睡眠压力在清醒状态下增加，入睡之后减少。那么，是什么导致睡眠压力增加至临界点，让我们不得不去睡觉；夜间入睡时，这种压力又是怎样减少的？此前的研究为我们提供了线索——同样在清醒与睡眠状态之间交替的，是机体内的DNA损伤与修复。![]()
清醒状态下，受紫外线照射、神经元活动、辐射、氧化应激等因素的影响，DNA损伤在包括神经元在内的细胞内积累，这其中就包含了DNA双链断裂。如果这样的损伤积累下去，会对机体健康造成严重影响，诱发认知衰退、癌症等疾病。好在，机体内还有DNA修复机制。无论是睡眠还是清醒状态下，每个细胞内的修复系统都在持续修好断裂的DNA。但在清醒状态下，神经元中的DNA损伤依旧持续积累，这会导致损伤积累到危险的水平。这一事实也提醒人们：起到决定性作用的，或许是睡眠阶段的高效修复。为了寻找睡眠与DNA损伤/修复的确切关系，研究团队利用经典模式动物斑马鱼进行了一系列实验。为此，他们通过能导致神经元异常兴奋的药剂，使得斑马鱼保持在清醒状态。随后，他们检测了斑马鱼神经元中DNA双链断裂的情况。![]()
▲清醒与睡眠阶段的DNA断裂与修复示意图（图片来源：Dr. David Zada）实验结果显示，这时神经元中DNA双链断裂显著增多。随着DNA损伤的积累，个体对于睡眠的需求也在增加。而到了某个时刻，DNA损伤积累达到阈值时，在稳态睡眠压力的诱导下，斑马鱼就进入睡眠状态。在明确了DNA损伤的积累是诱发睡眠的驱动力后，研究者进一步找到了斑马鱼为了减少睡眠压力与DNA损伤所需的最短睡眠时间：6个小时。6个小时的睡眠足够减轻DNA损伤；而不足6小时时，DNA损伤无法得到修复，这时斑马鱼会在白天继续睡觉。那么，具体又是哪些分子与神经机制参与了这个过程？这项研究随后进行了深入的探讨。研究人员通过荧光标记了修复蛋白，发现在睡眠状态下，Rad52和Ku80这两种修复蛋白在神经元中积累，帮助机体在无意识间修复损伤。随后的研究发现，一种名为PARP1的蛋白质在相关神经机制中扮演者关键角色。作为DNA损伤修复系统的一部分，PARP1是最早响应的蛋白质之一。它标记了细胞中DNA损伤的位置，并召集所有相关系统来清除损伤。与DNA损伤一样，PARP1在断裂位点聚集的情况在清醒时更多见；睡眠时则较为减少。研究团队在控制斑马鱼过量表达PARP1时，也促进了与睡眠相关的修复；相反，抑制PARP1则关闭了进行DNA修复的信号，这时斑马鱼根本没有意识到自己困了，也不会去睡觉。在随后的研究中，这支团队还对小鼠进行了实验，发现PARP1起到类似的效果。这也进一步证实了在斑马鱼中的发现。![]()
▲睡眠时DNA修复示意图（图片来源：参考资料【1】）这项研究的通讯作者，以色列巴伊兰大学的Lior Appelbaum教授表示：“PARP1到达特定的阈值时，会驱使个体去睡觉，同时告诉大脑：你需要睡觉了。否则，你会积累过量的DNA损伤。”Appelbaum教授指出，了解PARP1如何明确对于睡眠的需求，是研究团队的下一个目标。而对于我们来说，保持充足睡眠的又一个重要原因被揭开了。为了你的DNA完整与机体健康，今晚还继续熬夜吗？参考资料：
[1] David Zada et al., Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons. Molecular Cell https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.10.026 (2021).
[2] How do we know we're tired?. Retrieved Nov 18, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/934950
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
![]()
![]()
![]()
![]()