陆明教授：索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗神经内分泌癌唱响国际舞台，给患者带来更多希望

神经内分泌肿瘤相对罕见，近些年其发病率呈逐年升高趋势。神经内分泌癌（NEC）属于分化差的神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的10-20%。对于NEC临床治疗的痛点和难点，陆明教授指出，由于该疾病领域的研究进展较为缓慢，治疗NEC的药物仍非常有限，一线治疗主要有依托泊苷联合顺铂（EP）或伊立替康联合顺铂（IP）的方案。另外，相比神经内分泌瘤（NET），NEC恶性程度高，多数患者确诊时已失去手术机会，或者手术之后疾病很快复发，单纯的化疗方案无法满足临床需求，亟待新的治疗方案（如靶向治疗、免疫治疗等）出现改善患者预后。

在免疫治疗时代，肿瘤的治疗发生了突破性的变革。很多患者使用免疫治疗后获得了较好的疗效。因此，全世界的研究者也逐渐开始尝试在NEC领域应用免疫治疗。然而研究发现，免疫单药治疗的疗效并不理想，患者客观缓解率（ORR）不足10%，而免疫联合抗血管生成靶向药物显示出较好的治疗前景。

陆明教授介绍，索凡替尼是一种抗血管生成的小分子靶向药物，它除了具有抗血管生成作用外，还可通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，联合免疫治疗可发挥抗肿瘤增效作用。因此，团队开始尝试采用索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗NEC。索凡替尼是团队非常熟悉的药物，从I期试验到III期试验都参与其中，所以对索凡替尼的疗效和安全性均有较好的把握。特瑞普利单抗是一种PD-1单抗，能够阻断PD-L1与PD-1的结合，活化T细胞杀伤肿瘤。因此，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗NEC的机制是非常“坚实”的。临床前的基础研究以及动物实验也都显示出二者相辅相成的协同作用。

鉴于索凡替尼联合特瑞普利单抗明确的作用机制和较好的临床前研究结果，陆教授所在的北京大学肿瘤医院神经内分泌肿瘤团队领衔开展了一项“索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究——NEC队列研究”。该研究的最新数据登陆NANETS，展现了中国智慧和中国成就。作为此项研究的主要研究者之一，陆明教授介绍，在I期爬坡试验中，入组患者ORR已超过30%；II期研究时，除了纳入NET队列，还纳入了NEC队列，并在其他实体瘤中也进行了尝试。研究发现，多个队列的ORR均达到20%以上。所以，索凡替尼联合特瑞普利单抗在神经内分泌肿瘤以外的其他实体瘤领域也具有很大的应用前景。目前，NEC队列的数据已较为成熟，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗一线化疗失败的晚期NEC患者，确认的ORR为 23.8%，中位缓解持续时间（DoR）为4.11个月；中位无进展生存期（PFS）为4.14个月，中位总生存期（OS）为10.32个月。安全性方面，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期NEC期间发生的不良事件与同类抗血管药物联合免疫治疗报道的安全性一致，未发生不良反应的“叠加”，患者耐受性良好。

陆明教授回忆道，当时研究入组的第一例患者非常幸运，这是一例50多岁的原发灶不明的转移性神经内分泌肿瘤患者（肺、纵隔、骨以及肝脏等多发转移），接受化疗后3个月左右即出现疾病快速进展，并伴有明显的咳嗽、憋气症状。随后该患者加入本项研究接受索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗。首次用药一个周期后，患者上述症状消失。截至目前，该患者已用药近2年，肿瘤基本消失，疗效评估接近完全缓解（CR），患者状态较好。

陆明教授指出，目前NEC的治疗方案中，一线治疗为化疗，二线治疗没有标准方案。索凡替尼联合特瑞普利单抗在神经内分泌肿瘤领域具有较好的应用前景，希望该疗法能够成为NEC的标准二线治疗。目前索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗NEC的III期多中心研究正在开展中，首例患者疗效评估达到部分缓解（PR）。

另外，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗其他晚期实体瘤的临床研究也正在如火如荼地开展中，涉及肿瘤类型包括胃癌、肺癌、食管癌、子宫内膜癌、胆道癌、软组织肉瘤等。期待该研究后续更多的疗效结果和安全性数据，从而为更多肿瘤患者提供新的治疗选择。

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