难治的眼癌，快有新药了！

眼睛是心灵之窗，任何眼部的疾病都会对生活产生重大影响，尤其是眼部肿瘤。眼部恶性肿瘤依位置可分为眼睑肿瘤、眼球表面肿瘤以及眼球内肿瘤。

其中，葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的眼内恶性肿瘤，起源于眼睛葡萄膜区的黑色素细胞，在我国的发病率仅次于婴幼儿的视网膜母细胞瘤，居于眼内恶性肿瘤的第二位，5年生存率约80%。这是一种极易发生转移的恶性肿瘤，约一半的葡萄膜黑色素瘤患者会出现转移，且90%为肝脏转移。

近40年来，对于转移性葡萄膜黑色素瘤患者（mUM），常规的治疗方案疗效非常有限，一直未出现显著进展，其中位生存期仅为1年。因此，针对晚期葡萄膜黑色素瘤的治疗亟需更有效的治疗方案。

近年来，免疫治疗在众多肿瘤领域绽放异彩，以PD-1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗彻底改变了皮肤黑色素瘤的治疗模式。那么对于晚期葡萄膜黑色素瘤的治疗，免疫疗法能否再创奇迹呢？令人遗憾的是，无论是免疫检查点抑制剂，还是癌症疫苗、T细胞过继治疗，在应用于葡萄膜黑色素瘤的临床研究时都收效甚微。

这究竟是为什么呢？经过研究发现，葡萄膜黑色素瘤是所有癌症中肿瘤突变负荷最低的肿瘤，呈现低免疫原性，同时还存在特殊的免疫豁免机制。总之，目前广泛应用的免疫治药物疗对这类患者几乎没有临床效果。

穷则思变，研究者将目光转向新的免疫治疗药物——Tebentafuspe。

Tebentafusp是一种新型的双特异性融合蛋白，专门针对表达于黑色素细胞和黑色素瘤的一种谱系抗原gp100，也称IMCgp100。它是Immunocore 公司开发的核心技术平台 ImmTAC 生产的第一个分子，在美国获得了 “孤儿药” 称号。一般情况下，T细胞受体（TCR）与 CD3 结合形成复合物，并识别和结合MHC 呈递的抗原从而激活 T 细胞，促进 T 细胞的分裂与分化。在这种情况下，TCR 识别抗原的亲和力很低。该药物通过与靶细胞表面特定的肽-HLA复合物结合后，激活并聚集靶细胞，并将CD3+T细胞重新等定向，使细胞溶解。ImmTAC 使用了改造过的 TCR，使亲和力提高了 9 倍。简单来说，该药物能够帮助免疫细胞接近癌细胞，从而杀死肿瘤细胞。

目前，Tebentafusp已经被美国和英国授予多项创新认证。关于Tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的II期研究初步证实了其疗效，127名接受Tebentafusp治疗的患者1年总生存率为62%。近期，《新英格兰医学杂志》上发表了Tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤的应用研究结果。

这是一项在Clatterbridge癌症中心进行的临床研究，旨在探究Tebentafusp对转移性葡萄膜黑色素瘤生存期的影响。研究共纳入378名晚期葡萄膜黑色素瘤患者，其中252人接受Tebentafusp治疗，126人接受包括帕博利珠单抗、伊匹单抗等药物治疗。

研究结果显示：

• 使用Tebentafusp的患者中位总生存期为21.7个月，1年的生存率为73%；而对照组患者中位总生存期为16个月，1年生存率为59%；

  
  

• Tebentafusp组的无进展生存率也显著高于对照组（6个月时无进展生存率分别为31% vs 19%）；

  
  

• 在客观缓解率方面，应用Tebentafusp的患者中有9 %出现了肿瘤的缩小，而其他治疗方式只有 5 %的患者肿瘤有所减小。

图1.A 总生存期对比图 B无进展生存期对比图

这项研究首次证实了Tebentafusp能延长转移性葡萄膜黑色素瘤的生存期，能够有效地控制肿瘤的生长，被称为“有史以来第一项提高转移性葡萄膜黑色素瘤总生存期的研究”。这项研究对于转移性葡萄膜黑色素瘤的治疗有重大影响，为这种目前缺乏标准治疗方案的疾病提供了重要的新思路。

在不良反应方面，Tebentafusp主要会引起皮肤相关不良事件，如皮疹、瘙痒症等，通常出现在药物剂量升级期，且大多数的不良反应可通过治疗缓解，只有2%的患者因不良反应事件终止试验，也未出现治疗相关的死亡。因此，Tebentafusp药物的副作用可控，其严重程度也随着治疗的进行而降低。

转移性葡萄膜黑色素瘤患者生存期短，且无标准临床治疗方式，免疫检查点等免疫治疗纷纷折戟。新型免疫治疗药物IMCgp100打破传统治疗格局，III期临床研究证实其显著延长患者生存期，且安全性好，将为转移性葡萄膜黑色素瘤患者提供新的治疗策略。

针对转移性葡萄膜黑色素瘤的治疗仍在不断探究中，相信不久的将来，这种恶性眼癌的治疗定将实现显著突破，我们拭目以待。

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参考文献：

Paul Nathan et al, Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma, New England Journal of Medicine (2021).  DOI: 10.1056/NEJMoa2103485.

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