新型PD-L1/PD-L2双抗亮相SITC 2021，展现强大的治疗潜力丨医麦猛爆料

2021年11月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--在近日召开的癌症免疫治疗协会第36届年会（SITC 2021）上，ImmunoGenesis以海报形式展示了IMGS-001的研究数据，IMGS-001是该公司具有效应功能的PD-L1/PD-L2双特异性抗体。

➤ 人PD-L2通过与PD-1结合触发一种独特的T细胞抑制程序，与PD-L1不同

通过使用带有NFAT报告的T细胞系，研究证实，与小鼠PD-L2不同，人PD-L2在人T细胞中产生纯粹的共抑制信号，尽管与PD-L1相比抑制潜力较小。此外，EL4同基因小鼠模型的初步数据显示，抗体依赖的细胞毒性PD-L2阻断抗体在治疗上优于PD-L1或PD-L2单独阻断抗体。该研究首次证明了PD-L2具有不同于PD-L1的T细胞免疫调节功能，并表明相对于PD-L1，PD-L2具有更强的肿瘤选择性表达模式，这为具有效应功能的PD-L2抗体提供了治疗优势。

➤ 双特异性抗体阻断PD-L1和PD-L2恢复PD-1抗肿瘤免疫功能

该研究调查了能与PD-L1和PD-L2双价结合的单克隆抗体在体外恢复PD-1抑制的T细胞功能的能力。研究还评估了增强这些双特异性抗体的细胞毒效应功能是否可以通过肿瘤细胞的耗竭和支持性基质来进一步增强其疗效。结果表明，这些双特异性抗体可以恢复PD-1抑制的T细胞的功能，其效率与派姆单抗相当。在免疫缺陷小鼠中，具有ADCC功能的PD-Ligand双特异性抗体能比Rituximab更有效地抑制U2940淋巴瘤的生长，并且在PD-L1/PD-L2双阳性结肠癌的同基因模型中，这些抗体在抑制肿瘤生长和提高生存率方面比PD-1阻断抗体更有优势。该研究表明，具有ADCC功能的PD-Ligand双特异性抗体比现有的抗PD-1抗体具有更高的治疗潜力，是一种新型PD-1通路疗法，具有治疗多种人类癌症的巨大潜力。

肿瘤可被分为“冷肿瘤”和“热肿瘤”，被归类为“热”，这意味着它们含有许多T细胞，或“冷”，这意味着它们缺乏T细胞。

许多热肿瘤对免疫疗法有反应，这有助于免疫T细胞攻击癌细胞。然而，冷肿瘤占癌症的绝大多数，影响患者人数是热肿瘤的5倍。由于冷肿瘤缺乏活性T细胞，并具有独特的免疫抑制特性，免疫治疗对这些癌症的效果极小。

冷肿瘤免疫抵抗的关键机制主要有：

• 免疫抑制细胞将T细胞排除在肿瘤微环境之外

• 免疫抑制细胞主导肿瘤微环境

• 缺少活化的T细胞

通过以冷肿瘤病理学为基础的药物开发策略，ImmunoGenesis正在创造针对免疫抵抗关键机制的复杂疗法。

ImmunoGenesis开发了基于冷肿瘤病理学的平台，该平台的核心是PD-L1/PD-L2双特异性抑制剂。PD-L2是人类肿瘤免疫的关键调节因子，将其与PD-L1抑制剂的已知作用配对意味着平台至少提供与 PD-1抑制剂相同的阻断功能。

 ▲ IMGS的平台（IMGS官网）

目前，ImmunoGenesis正在自下而上建立互补的管线，并且管线直接针对几个使冷肿瘤难以治疗的关键病理过程。

 ▲ IMGS的研发管线（IMGS官网）

除IMGS-001外，ImmunoGenesis还同时在SITC 2021上以海报形式展示了IMGS-501和Evofosfamide的数据进展。

IMGS-501相关海报：STING免疫刺激抗体偶联物（STING- ISAC）

STING- ISAC以新型平台PD-L1/PD-L2抑制剂为基础，将STING激动剂与抗体结合，将最佳PD-1通路阻断剂与强大的免疫激动剂结合。传统的STING激动剂始终只在瘤内注射部位产生作用，STING-ISAC的治疗进展突破了这一重要障碍，通过静脉注射，STING-ISAC可以精确地针对肿瘤最有效的部位。

➤ 高效合成STING激动剂在肿瘤微环境中重新连接髓系间质，以增强免疫检查点阻断对难治性胰腺导管腺癌的疗效

该研究利用RNA测序和蛋白质阵列技术，分析了周期性二核苷酸（CDN）刺激骨髓源性抑制细胞（MDSC）和M2巨噬细胞的功能，揭示了干扰素基因激动剂（SING）的分子和细胞机制，从而使抑制性髓细胞间质发生促炎转化，使肿瘤对免疫检查点阻断敏感。该研究首次得出结论，合成的CDN STING激动剂通过改变代谢和c-Myc信号，影响MDSC和M2巨噬细胞的复极。最后，该研究证明了高效STING激动剂在原位侵袭性胰腺癌模型中克服检查点封锁阻力的潜力。

➤ 在检查点难治性胶质母细胞瘤模型中，高效STING激动剂的瘤内递送可调节免疫抑制性髓系间质并诱导治疗反应

该研究利用合成的环二核苷酸STING激动剂IACS-8803（8803）和ML-RR-S2-CDA（MLRR）在两种原位可移植的人类和小鼠胶质母细胞瘤模型U87和最近开发的QPP8（QKi）中评估生存和肿瘤免疫浸润功能。该研究得出结论，STING激动剂可以延长人和小鼠胶质母细胞瘤原位模型的存活。这种生存期的延长与人类肿瘤浸润髓系人群中免疫抑制M2功能标记物的减少有关。此外，M2极化的小胶质细胞在STING激动剂治疗后表现出M2功能标记物的减少和促炎M1标记物的上调。这些结果表明，STING激动剂可以诱导胶质母细胞瘤髓系间质的促炎复极化，包括浸润性髓系细胞和脑内小胶质细胞，从而延长难治性胶质母细胞瘤模型的生存时间。

Evofosfamide低氧逆转剂与检查点抑制剂联合使用的相关海报

缺氧可导致不同类型的肿瘤患者预后不良，因为它会抑制肿瘤微环境中的T细胞免疫。Evofosfamide通过组织重塑过程减少缺氧，包括用功能完全的新血管替代中断的肿瘤血管，从而使T细胞浸润到以前的缺氧区。

➤ 氧供应中断和肿瘤超氧消耗导致前列腺癌免疫豁免

该研究研究了两种线粒体复合物I抑制剂单独或联合应用于免疫治疗中降低肿瘤氧化代谢、降低髓系抑制能力、提高抗肿瘤T细胞免疫功能的能力。研究中发现，虽然单独使用evofosfamide或氧化代谢抑制剂对肿瘤消退没有显著影响，但双重联合和三联加检查点阻断可显著减轻肿瘤负担。结论表明，肿瘤缺氧和相关的免疫抑制程序可通过局部组织重建和限制肿瘤氧代谢来降低。Complex I抑制选择性抑制肿瘤和骨髓细胞功能，而保留T细胞。这为开发协同免疫代谢疗法提供了机会，该疗法有可能治疗目前FDA批准的免疫疗法难以治疗的冷肿瘤患者。

➤ 减少低氧与抗血管生成治疗共同重塑PDAC微环境并增强CD40激动剂治疗

在这项研究中，evofosfamide（TH-302, IMGS-101）和血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）阻断抗体被用于治疗几种同基因小鼠模型，包括原位胰腺癌和前列腺癌可移植性模型。研究人员得出结论，evofosfamide和DC101利用独特而互补的机制来提高患胰腺或前列腺肿瘤小鼠的存活率。这种组合可以缓解缺氧应激，同时恢复T细胞功能，减少巨噬细胞介导的免疫抑制。在这种情况下，CD40激动剂治疗在延长小鼠生存方面提供了额外的好处。综上所述，这些数据表明，靶向减少缺氧和抗血管生成治疗重塑了PDAC中的肿瘤微环境并增强了免疫治疗反应。

“我们很高兴能在SITC上看到我们项目的数据，”ImmunoGenesis总裁兼首席执行官James Barlow表示，“这些强有力的研究结果支持了我们的开发项目，尤其是开发针对目前免疫疗法难以治疗的冷肿瘤（包括胰腺癌）的疗法。我们期待着在这些成功结果的基础上进一步发展候选药物，并且期待明年进入临床试验。”

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/data-from-immunogenesis-lead-programs-presented-in-six-posters-at-society-for-immunotherapy-of-cancer-sitc-conference/

2. https://www.immunogenesis.com/