《自然》：B细胞，原来你也是叛徒！科学家首次发现B细胞可分泌GABA，抑制抗肿瘤免疫丨科学大发现
我方又又又出叛徒啦！
如果说人体和疾病的对抗是战争，那么免疫系统就是我方的武装力量。这支部队装备精良、分工细致，小分队们各显神通，携手将癌细胞和各种病原体清出体外。
然而总是有二五仔要污染我们队伍的纯洁性！之前总是说巨噬细胞被癌细胞诓骗背叛组织的故事，没想到啊，今天发表在《自然》杂志上的一项研究发现，B细胞这个总出现在正面战场的，原来也背叛革命了！[1]
来自日本RIKEN的科研团队首次发现，B细胞竟会分泌一种神经递质——γ-氨基丁酸（GABA），进而抑制细胞毒性T细胞功能、促进肿瘤相关巨噬细胞分化，抑制抗肿瘤免疫！除去B细胞之后，小鼠体内的抗肿瘤免疫也变强了。
B细胞啊B细胞，你可真让人失望啊（叹气
在免疫过程中，起作用的不单单是各种免疫细胞和细胞因子，它们所分泌的多种多样的代谢产物也在默默工作。这些代谢物具有丰富的功能，调控着免疫战争的微小细节。
有句话讲魔鬼藏在细节里，这些不起眼的代谢物说不定就隐藏着从未被知晓的关键作用。
研究者们将外源蛋白注射到小鼠单侧足垫，诱发免疫反应，然后将两侧淋巴结的代谢物进行了对比。结果显示，有约200种代谢物的丰度存在显著差异，其中丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸相关的通路是差异最显著的。
同侧（iLN）和对侧（cLN）淋巴结代谢物水平存在显著差异
令人惊讶的是，当研究者继续分析具体的代谢物和产生它们的细胞的时候，发现免疫激活后产生的最主要代谢物是一种神经递质，γ-氨基丁酸（GABA），而产生它的竟然是B细胞！
咱以前可不知道，B细胞还能分泌GABA啊！
作为神经递质，GABA对神经系统的发育存在重要影响。不过，其实很多免疫细胞上也存在GABA的受体，也就是说GABA同样能够调节免疫功能。
比如说，在此前对自身免疫性疾病的研究中就发现，GABA会抑制辅助CD4+T细胞和杀伤性CD8+T细胞的功能，也会增加调节性T细胞的数量；GABA同样会对巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞产生影响，抑制它们的抗炎功能。
其实，已经有一些科研团队尝试利用GABA的机制来抑制1型糖尿病、多发性硬化和类风湿关节炎等疾病的自身免疫问题了。
咦？总的来看，GABA妥妥的抑制免疫啊，那抗肿瘤免疫岂不是危险了！
果然，研究者们在MC38结肠癌小鼠模型中进行了实验，发现缺乏B细胞的小鼠竟然能够更好地抑制肿瘤生长，而给缺B细胞小鼠补充GABA，则会导致小鼠肿瘤生长加速！不过，给正常小鼠额外补充GABA，并不会造成肿瘤进一步恶化。
缺乏B细胞小鼠（muMt-/-）肿瘤生长更慢
所以B细胞，不，是GABA都干嘛了啊？
这个问题可以分为两部分解答。
第一部分是直面癌细胞的关键部队，CD8+T细胞。GABA可通过CD8+T细胞表面的GABA受体诱导膜电位去极化，抑制T细胞应答。在GABA存在下，激活的CD8+T细胞分泌的炎性细胞因子更少，细胞活化和增殖也更弱。
第二部分是著名二五仔巨噬细胞。研究者发现，GABA影响了肿瘤相关巨噬细胞的基因表达，促进巨噬细胞向抗炎表型的极化。例如添加GABA之后，巨噬细胞的数量、活性和叶酸受体β的表达，这都是抗炎巨噬细胞的显著特征。而抗炎巨噬细胞又会进一步抑制抗肿瘤免疫。
其实近年来，逐渐有新研究发现，B细胞的种类非常丰富，也有像T细胞那样不同的亚群，其中就包括抑制免疫的调节B细胞。在免疫功能暴走的时候，这种负反馈机制无疑是非常棒的，但在抗肿瘤免疫上，就令人有点遗憾了。
B细胞在肺癌中的免疫调节作用[2]
今天这项研究则提出了一个全新的知识点，B细胞竟然会分泌GABA，而GABA又是免疫抑制的重要一环。需要考虑到的问题是，GABA在各种补充剂及药物中并不少见，这意味着一些潜在的不良影响。
不过从研究结果来看，补充GABA并不会影响正常小鼠的肿瘤生长，而目前也没有相关的流行病学数据显示GABA摄入与肿瘤的发生和进展存在联系。至于具体如何，还要等后续研究的探索了。
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-021-04082-1
[2] https://www.nature.com/articles/s41423-018-0027-x
[3] https://www.nature.com/articles/d41586-021-02953-1
本文作者 | 代丝雨