临床研究，新机会 | 微观粤港澳大湾区

原创研发客毛冬蕾研发客

写在前面的话

中国正值生物医药产业加快发展的战略机遇期。广东省也不例外。

2019年2月18日，为大湾区这片面积5.6万平方公里、人口约7000万、经济总量10万亿元的热土划好未来框架的基础性文件——《粤港澳大湾区发展规划纲要》正式出台；在此后陆续出台的多项政策措施、工作方案中，不乏刺激行业的亮点，比如“港澳药械通”政策、建立国家药监局药品和医疗器械审评检查大湾区分中心、在粤港澳大湾区开展药品上市许可持有人和医疗器械注册人制度改革等。这将意味着，继海南博鳌乐城医疗先行区率先引进国外同步发开发的新药以后，又一区域享受了全球新药同步上市的便利。

就在近日，一位杨姓女士成功注射了第一剂抗D免疫球蛋白注射液，她成为了自该药获批在港大深圳医院试点使用以来的首位受试者。

作为广东省政府重点发展板块的生物医药产业，能从这波政策的红利中赢得多大的发展空间备受业界关注。研发客将走进粤港澳大湾区，近距离接触转型做创新的大药厂、为创新而生的初创公司、广东的临床研究机构及顶尖研究者以及广东药监部门，了解被政策牵动的各方对未来的思考。

研发客不少同事长居广州，对这片土地有着特殊的情怀，深深希望大湾区的生物医药企业快马加鞭，后来居上，执行业之牛耳。（冬蕾姚嘉）

唐先生是土生土长的香港人，常年在广东中山市做生意，每周搭乘轮渡往返两地。他觉得内地发展的越来越好，不过，他更习惯回香港看病。“香港是全民医保，医院有很多新药，香港医师的用药经验丰富，服务态度好。”唐先生说。

香港大学深圳医院

2月20日，深圳市正式审议通过《关于加快推动医疗服务跨境衔接的若干措施》，香港大学深圳医院作为首家“港澳药械通”指定医院，正配合省市药监部门推进在香港已上市创新药在深圳医院的使用。唐先生欣慰地告诉研发客，有了“港澳药械通”，他不用担心看病用药的问题。

“港澳药械通”照进现实

由于内地与港澳在药品医疗器械监管体制上存在差异，部分药品医疗器械和医生无法便捷地在大湾区内流动。然而，像唐先生那样希望大湾区内医疗卫生合作互通的民间呼声一直十分强烈。

到了2018年，政策终于撕开一道口子。

是年10月，习近平总书记在广东视察期间指出，建设粤港澳大湾区。

2019年2月，为粤港澳大湾区发展定调的《粤港澳大湾区发展规划纲要》出台，明确提出把粤港澳大湾区建设成为优质生活圈。

7月，广东省委、省政府推出《粤港澳大湾区发展规划纲要》实施意见，文本中提及的与大生物医药产业、医疗卫生相关的条款，涵盖制度创新、科研合作、重点发展的新技术以及医疗资源互通等方向。

到了2020年4月13日，与生物医药创新产业关系更为紧密的《关于促进生物医药创新发展的若干政策措施》，由广东省九部门联合印发。政策措施中包括允许在珠三角九市指定医疗机构使用临床急需、已在港澳上市的药品和医疗器械，完善粤港澳生物制品、实验动物等通关机制，奖补在研创新药、创新生物制品、改良型新药，支持建设临床研究型医院等，均是对落实上述发展规划纲要实施意见的进一步细化。

同年11月26日，监管动作也随之跟进。国家八部门联合印发《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》，再次把大湾区变成焦点。当中最具亮点的便是本文开头所说唐先生希望的起到医疗互通作用的“港药通”——到2022年，基本建立粤港澳大湾区内地医疗机构使用港澳上市药品医疗器械的体制机制。

港大深圳医院先行

怎样落实使用香港已有药品和器械这一条款？广东省药品监督管理局副局长严振给出了明确答案。

在几场学术会上，他说，广东省药监局将会同有关方面梳理药品医疗器械创新监管配套制度清单，分别制定医疗机构、药品医疗器械在粤港澳大湾区的采购、进口、通关、贮存、配送、使用监管配套制度，规范临床急需药品医疗器械的进口程序，细化贮存、维护、管理要求，明确不良反应、不良事件监测、应急处置等内容。

他告诉研发客，香港医疗机构使用的是ICH成员国批准的药物，香港具备临床使用和不良反应、不良事件处理经验，内地指定医院要与香港医生充分交流合作，严密监控风险。

香港大学深圳医院就是指定使用香港已上市创新药的医院。该医院坐落在深圳市福田区海园一路1号，是由深圳市政府全额投资、并引进香港大学管理模式的公立医院。

港大深圳医院总投资约40亿元，占地面积19.2万平方米，现拥有床位2000张，未来将增至3000张。

2018年6月，香港大学深圳医院打造了四个粤港澳大湾区国际化中心，其中之一的粤港澳大湾区国际化医学科技创新中心，将引入香港大学的临床试验团队，搭建国际规范和数据互认共享的临床试验管理技术共享平台，以及兼容国际和国内优势之临床试验中心（CTC）运作模式。

据了解，早在2019年，香港大学深圳医院就组织了跨境药品使用小组，筛选出境外药品清单，包含抗肿瘤、罕见病、呼吸道疾病等50余种药品。

谈到引进产品的主要标准，港大深圳医院院长卢宠茂在接受《壹深圳》采访时说，是考虑那些药品是否有替代品和临床急需，有些药品在内地没有替代，以往内地病人跑到香港去买药，自己注射用药，十分危险，加上运输过程不标准，使用后产生了不良反应也没有标准方案去处理，通过‘港药通’可以率先解决这些问题。”

中央电视台多次报道“港澳药械通“。

卢宠茂说，这些国际创新药械产品，涉及全球多家医药企业，有产品是美国企业生产，需从美国直接进口，有些是香港医药公司代理，可以直接从香港进口，渠道会完全不同，海关流程也不同。

未来新药正式使用还需要采购、运送、清关、使用后上报不良反应报告等一系列的流程，具体时间表有待政府敲定，最快能在3个月内使用，并扩大到其他医疗机构。不久，就有了文章开头杨姓女士成功注射第一剂抗D免疫球蛋白注射液，成为自该药获批在港大深圳医院试点使用以来首位获益者的案例。

周文菁女士是港大深圳医院的临床试验工作人员。她发现，内地临床研究项目的竞争越来越激烈，不少传统医院研究机构纷纷转型升级，加大对项目的技术服务意识。

而港大深圳医院率先使用国际创新药，周文菁告诉研发客，这将积累不少临床用药经验、不良反应数据，或将增加该创新药未来获批准的“筹码”。

研发客了解到，未来港大深圳医院将可能作为“港澳药械通”项目全国牵头单位，开展以注册上市为目的的临床试验。基于大湾区较大的患者样本量，积极研究和设计真实世界试验方案和数据模版，大湾区医院对创新药使用的真实世界数据一旦能转化为真实世界证据，开展研究型临床试验，对提升大湾区医药创新水平非常重要。

香港临床研究事业的机遇

大湾区新政对香港医院而言也是一场机遇。

香港大学临床试验中心执行总监游广智，正在思考如何借用新政助推大湾区临床试验事业提升至国际水平。几个月前，他刚当选为国际临床试验中心联盟主席。

他对研发客解释了香港卫生署药品注册审批流程。香港基本参考国外监管机构的批准，主要是北美、欧洲及大洋州国家。只要已获两个主流监管机抅的批准，香港卫生署便会接受上市许可申请。

“审批流程一般需时数月至一年多，并不是不审批就自动批准上市。“游广智说。

香港对药物安全性和质量的监管非常重视。虽然并无法规或指引处理人种药理差异问题，但游广智认为，香港市场小，如果必须做衔接性试验，很多药品可能会放弃在港上市，这是一个务实的考虑。

“事实上，有重大人种差异的药品比例不高，轻微差异亦可在临床应用时凭医生的专业通过调较剂量处理。这机制在港实施多年看来是行之有效的，未有发生显著问题。“游广智说。

不少香港学者认为，大湾区能用在港上市药品及器械，有助于港人融入大湾区发展。此外，有助于大湾区机构共同参与国际多中心临床试验，以及为以真实世界数据为基础审批新药上市申请提供条件。

“要在临床试验范畴用好大湾区新政，需要熟悉国际、香港及內地临床试验要求的机构统筹大湾区临床试验资源，吸引医药企业到大湾区进行试验。”游广智说。

国内创新药企业再鼎医药的PARP抑制剂ZL-2306（Niraparib，则乐）率先在香港获批，用于所有铂敏感复发卵巢癌患者、无论 BRCA 是否突变的维持治疗。这是为数不多先香港上市再由中国药监局审批的例子。

再鼎医药副总裁和医学总监徐宁博士说：“该药已在美国、欧盟主流监管市场获批，香港因此引进上市。香港的使用经验对国内临床也是十分有帮助的用药经验。”

有不少医药创新公司表示，这或许会促使其把已在国外上市新药先到香港获批，待大湾区医院患者首先使用，积累真实世界的数据，再到国家药监局申报审评上市，这也是一种可能。

对于香港与内地的创新联动，最为人津津乐道的是2018年港交所推行的港交所上市制度改革，特别是新政对生物医药企业开辟的“绿色通道”——允许尚未盈利的生物科技企业上市。

这大大降低了上市门槛，一定程度上解除了“商业化落地难”对生物医药企业上市的桎梏。过去的2020年，共有21家生物医药企业在港上市，香港已然成为亚太区最大、全球第二大的生物科技融资中心。这对于医药企业后续的流动性和新药研发的资金需求，都有莫大的益处。

深圳分中心职能逐渐到位

在大湾区新政中，深圳药审中心分中心的落成，也成为大家的期待。去年12月，国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心和医疗器械技术审评检查大湾区分中心（下称大湾区分中心）正式在河套深港科技创新合作区揭牌。

研发客曾在该分中心落成之前来到其位于深圳福田区的临时办公室。窗外的深圳河“小河弯弯向南流”，河流右岸是香港，右岸是深圳。

以深圳河为分界的香港一边保留了湿地，深圳一边建起了栋栋高楼。

参与分中心筹备工作的一位老师说，2015年国务院第44号文件《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布以来，国家药监局就决定在上海和深圳建立药审中心分中心，旨在培养人才，面向国际，促进区域创新，保障长三角和大湾区创新企业的品种审批过程中的沟通交流。

国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心和医疗器械技术审评检查大湾区分中心在河套深港科技创新合作区揭牌。

《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》指出，大湾区分中心将作为国家药监局药品和医疗器械审评中心的派出机构，承担协助国家药监局药品和医疗器械审评机构开展审评事前事中沟通指导及相关检查等工作，建立审评审批的便捷机制。

“希望能在创建之初，以服务和检查为主，标准与尺度与中心保持一致。未来带动深圳湾区药审水平和促进创新。”上述参与分中心筹备工作的老师说。

就在日前，国家药监局药审中心副主任周思源在大湾区分中心的一场学术会上表示，药审中心全力支持药品大湾区分中心的建设，后续会把更多相关工作转移到大湾区开展。

据悉，大湾区分中心正在药审中心的指导下，开展审评事前事中沟通指导工作。大湾区分中心4月28日召开上市后变更分类的工作研讨；4月29日召开创新药申报前的面对面沟通交流会；5月1日开始在药品审评中心网站上开辟针对大湾区内申请人的技术问题咨询的工作专栏。分中心计划于6月底前开展5个品种的现场核查任务，各个品种的核查准备工作正在推进之中。

深圳亦诺微公司正在做全新的创新溶瘤病毒药物，公司医学总监倪东耀博士认为，深圳分中心如果能解决部分Pre-IND meeting的沟通交流，跟北京CDE中心的专家对接，哪怕是开视频电话会，也能有助于解决大湾区企业的技术问题。

倪东耀的观点代表了不少大湾区企业的心声。丽珠合成制药质量负责人宋世宗表示：“今天在大湾区沟通比去北京方便了很多，效率也高了很多。”

“药品大湾区分中心体现了国家药监局的科学监管，是行政监管体制方面的创新与发展。”深圳市卫光生物制品质量受权人张信如是认为。

研发客在调研中发现，大湾区政策也吸引了老牌制药外企的加盟。其中最活跃的便是成立于2019年11月15日的默克广东创新中心。

从位于广州国际生物岛螺旋大道官洲生命科学创新中心35层的默克广东创新中心俯瞰落日余晖的广州，不远处是珠江和小蛮腰。

该公司中国创新中心副总监、负责中国战略及转型的莫凌霄说，上海及周边的长三角区域拥有完善的、国际化的营商发展环境，也是默克中国及全球业务的创新基地，而默克广东创新中心则依托的是粤港澳大湾区的创新生态，也将重点关注生物科技和高性能材料领域。

香港创新及科技局局长薛永恒于2021年3月14日发文指出，香港会全力参与并推动与内地创科合作，凭借“一国两制“的独特优势、科研实力、国际化营商环境、知识产权保障制度及简单透明税制，参与双循环，从“外循环”及“内循环”方面发挥“香港所长”，贡献于大湾区国际创科中心的建设工作，贡献“国家所需”。

随着“广州-深圳-香港-澳门”科技创新走廊建设的深入，粤港澳大湾区正在全速融合，并在经济发展程度、产业生态、关税等方面逐渐展现出成为世界一流经济湾区的条件。正如常年关注广东的元明资本创始人田源博士说，越来越多从苏州和上海溢出的初创公司开始着眼粤港澳大湾区的创新机会和新项目。

除文中采访老师，本文特别感谢药审中心、洪明晃教授、于常海（Albert Yu）博士的大力协助。下一篇，我们将视角转向更具体的大湾区的创新力量。

总第1306期

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