老药厂的转型 | 微观粤港澳大湾区

原创研发客毛冬蕾研发客

编者按

上一篇我们从政策切入了解粤港澳大湾区的临床研究事业未来面临的可能性。从本篇开始，我们将视角转向与临床研究事业休戚相关的生物医药产业。

研发客在调研中了解到，不少广东医药界人士认为，广东的生物医药发展虽然错过了历史机遇，但优势依然明显。例如，医药市场销售网络成熟迅猛，现下鼓励创新的政策支持力度强大；汇聚诸多科研高校和研究机构，人才济济；广东人性格开放包容，低调务实，少说多做，具有契约与合作精神，任何来这里创业和开展临床研究的“新来者”都没有被排斥异己的感觉等等。

作为广东生物医药产业的基础，广药、丽珠、众生这些传统药厂功不可没。如今在集采和医保控费的环境下，以仿制药起家的老厂正悄悄地寻找转型的时机及途径。他们从意识上注重研发投入，或自建研发团队，或剥离仿制药团队，或投资新型生物技术公司……转型路上虽筚路蓝缕，仍砥砺前行。（冬蕾姚嘉）

虽然不及上海苏州创新药产业瞩目，但以广州为主的广东生物医药企业仍以自己节奏在发展，并努力奋进，一日千里。

广州市副市长黎明日前在百济神州广州生物药生产基地获批商业化生产暨启动供货仪式上给出了这一连串让人惊喜的数字：

广州高新生物医药企业共有1000多家，2020年新增6家上市公司，上市企业数量达到45家，总市值超过3000亿元；今年1~2月，广州市医药制造业的产值同比增加42.4%。同时，广州还占据了广东省80%的医疗资源，全市门诊量在全国排名第二，拥有优越的产业基础。近年来临床试验IND申报共有23项，占据全省39.6%，上市药品40个。

集群效应正在形成

在生产落成典礼上，百济神州创始人王晓东院士说，广东地理位置优越，辐射东南亚国家，政府给予罕见的支持力度，而广东生物医药有极强的成长空间，基于这些考虑，百济神州在2018年时考虑将最大抗体药工厂建在这里。

正在建设中的百济神州广州研发中心

除此之外，广州还有全国优秀的医院、患者资源和经验丰富的PI，造就了新药临床研优势，且高校云集。而高科技企业发展离不开高端人才，广州已成为全国生物医药发展的人才高地。

“高科技产业需要集群效应，有优秀人才互动，有良性信息交汇，集群就能产生马太效应。短短几年，广州生物医药产业已形成了鲜明的集群效应。”王晓东说。

地方政府在努力

据《2019年粤港澳大湾区生物医药行业分析报告》统计，粤港澳大湾区在A股、新三板、港股上市的医药企业合计达到127家，新三板上市数量达73家，按业务领域分类医疗器械企业占比34%，其次是化药公司，占比21%，生物制品公司占比18%。

近年来，广州市密集发布了广州市加快发展生物医药的意见、加快发展生物药产业的若干规定以及广州市生物医药全产业链发展的推进方案。“区域内化药生物药公司普遍研发储备丰富。我们希望能率先建立成全国生物医药的产业高地。“广州市副市长黎明副市长在公开场合说。

广州经济技术开发区投资促进局副局长黄伟坚工作所在的新黄埔区于2015年9月1日正式挂牌成立，与东莞和广州番禺区隔江相望。区内交通干线密集。这里是广东最早的高新技术区域。

黄伟坚青年才俊，热情洋溢，但凡企业有想法，无论问题大小，他都乐意与其交流，尽其所能帮助这些想来创业的科学家。

他告诉研发客，二十年前，广州科学城就规划建设了生物医药产业园区板块，现已拥有生物医药企业超3000家，实现营业收入超1000亿元。随后，黄埔区、广州开发区陆续出台IAB（新一代信息技术、人工智能、生物医药）实施意见、高端生物制药政策。

就在今年3月30日，黄埔区、广州开发区又重磅推出“生物医药10条”。黄伟坚介绍说，推出这一政策主要考量有三方面：一是创建生物医药政策创新试验区，二是建设国家级别研发及创新中心，三是打造有世界影响力的生物医药产业集群。

该政策按照固定资产投资总额的10%~30%给予支持，单个项目最高5亿元。同时，政策还对经认定的细分行业龙头企业、行业独角兽等企业在区内设立的法人、研发中心，或实验室，给予1500万元扶持，对完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的创新药，分别给予1000万元、2000万元、3000万元扶持，获得新药证书或注册批件，再给予1000万元补贴。新药上市后，企业还可以每年再获5000万元，对CRO企业给予5000万元一次性资助。

“我们力图降低新药研发成本，加快新药创制进程，助推中小微创新企业药物研发模式创新。我相信，未来广东的生物医药会迎头赶上。” 黄伟坚说。

政策利好下，百济神州来了，诺成建华来了，康方生物来了，龙沙来了，阿斯利康来了，赛默飞等国际项目接踵而来，还引进了施一公、王晓东、谢晓亮等海内外生物医药产业人才400多人……风口已然打开，按照规划，到2025年，广州的生物医药健康产业有望实现万亿规模。

老厂转型升级

2018年底国家推行的集采和医保谈判突如其来，对传统药企业而言，新政策造成仿制药利润下滑，进入了微利时代。一批批传统仿制药企业走上了转型发展之路，当中不乏许多“明星药厂”。

广东省生物医药创新技术协会执行会长朱少璇女士是土生土长的广州人，气质不凡，被尊称为“璇姐”，在华南生物医药圈里无人不知。她1988年研究生毕业一直在白云山从事新药研发，后任白云山总厂厂长，一干就是几十年。

在老一辈广州人的记忆中，“白云山，白云山，爱心满人间”的广告歌曲耳熟能详。创立于1973年的白云山制药总厂，其发展与改革开放一路同行，烙上了深深的时代印记。如今，该厂是中国制药工业百强榜七连冠——广药集团旗下最大的医药工业，也是国内抗生素、抗ED药生产企业。

2014年，朱少璇作为白云山的研发总负责人，主导了头孢嗪脒、头孢硫脒、头孢丙烯等一类新药研发，并获得枸橼酸西地那非片、头孢唑肟钠、头孢克洛干混悬剂等多个产品批文，并组织完成枸橼酸西地那非等7个新产品的产业化和上市工作。

白云山制药总厂外景

如今，白云山制药总厂正逐步向创新驱动型企业转型升级，在研一类新药7个，超过40个在研高端仿制药。今年3月12日，白云山制药总厂与成都先导签署了创新药研发战略合作及抗肿瘤创新药合作协议，在新药发现、筛选与优化技术、产业与资本龙头上达成商业合作。此外，白云山制药总厂已与药明康德签署1类新药协议，在小分子创新药领域进入全方位合作模式。这些合作迹象表明，白云山制药总厂进入了全面创新转型阶段。

东阳光药业外景及实验室

早在2011年，东阳光药业就开始进行新药申报，关注抗感染、心血管、肿瘤和代谢四大治疗领域，2020年来已有14个仿制药品种（33个品规）获批上市，其中有5个品种为糖尿病用药，创新药方面有6款新药申报临床，其中1类创新药磷酸依米他韦于近期获批治疗丙型肝炎（HCV）。当很多本土企业还在纠结继续仿制老路还是转型做创新药时，东阳光药已走上了创仿结合的国际化路线。

丽珠集团一位研发负责人告诉研发客，起初，丽珠创新转型的脚步有些慢是因为配套平台、人才团队没能跟上。

现在，丽珠的创新药艾普拉唑、高壁垒复杂制剂亮丙瑞林微球收入占比已达到23.5%，预计微球平台、生物药平台在明后两年陆续有重磅品种报产。其现有生物制品研发管线中包含抗体类药物、蛋白类药物及CAR-T细胞疗法，同时推进ADC和CAR-T的研发。2021~2022年其研发管线内多款新药有望陆续报产。

深圳海普瑞

从肝素原料药生产起家的海普瑞，向创新生物药公司的转型已走至关键阶段。海普瑞临床医学副总裁兼首席医学官陈刚博士在接受研发客专访时说到，8年前，海普瑞开始走科技创新之路，通过投资创新药公司，锁定产品的全球获益。

例如，专注于研发非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎（PBC）等治疗药物的深圳君圣泰便是海普瑞最早投资的子公司之一。此外，海普瑞还与跨国公司合作，获得创新药大中华区的权益。这种转型方式被陈刚比喻为 “两条腿”模式：集团内布局研发，以及投资创新生物技术公司。

海普瑞在全球设立了分公司，在研创新药品种有超过36个，适应症超20个，均为First-in-Class品种。其中，Oregovomab是同类首创针对卵巢癌治疗的抗CA125抗体；AR-301 (tosatoxumab, KBSA301) 是针对金黄色葡萄球菌α-毒素的全人源IgG1 lambda单克隆抗体。

深圳信立泰在集采开始之际，就坚定地走创新发展道路，并壮士割腕一般地剥离了仿制药业务。目前，信立泰有十多项创新产品在研，骨质疏松生物药重PTH即将申报生产，1类糖尿病新药DPP-4抑制剂复格列汀、1类抗肿瘤新药信立他赛正在Ⅰ期临床，治疗糖尿病足的基因载药物重组SeV-hFGF2/dF注射液均在临床……按此进度，信立泰有望每年获批1~2个首仿或创新药。

“岭南无雪何称雪，雪本无香也说香。十里梅花浑似雪，萝岗香雪映朝阳。”诗人郭沫若题诗描绘的羊城八景——萝岗香雪，正是香雪制药的发祥地。该厂成立于1997年，2010年在深交所创业板挂牌上市。旗下的香雪生命科学研究中心（XLifeSc）在2012年9月成立，标志着香雪制药向创新药发展的转型。

这家研究中心的研究团队以TCR优化技术发明人李懿博士为首，聚焦于利用其TCR技术平台持续寻求当前抗体和CAR-T无法介入的癌症靶点。2019年3月，该团队开发的TCR-T疗法TAEST16001注射液新药在中国获得IND。日前，华盖医疗再向香雪生命增资1亿元，意味着加快推进TAEST16001注射液的临床试验和细胞免疫治疗领域的发展。

众生睿创联合创始人兼总裁陈小新博士，无疑是始建于1979年的众生药业集团创新转型的最佳代言人，但凡在全国各类的创新药论坛上，都会出现他的身影，成为广东代表。

众生药业的转型也经历了许多困难与抉择。最早，众生药业聚焦眼科、肝病、呼吸系统疾病和肿瘤4个疾病领域，希望打造一类创新药、改良型新药、特色仿制药的研发管线。

然而，面对肿瘤领域激烈的竞争，陈小新博士在接受米内网专访时坦言，“做肿瘤药我们一无先发优势，二无资源储备，三无市场根基，没有什么竞争优势”。

终于在2018年10月，众生药业成立了众生睿创，基于对呼吸系统和肝脏疾病病理生理的理解与洞见，聚焦于研发流感、禽流感、特发性肺纤维化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等重大疾患的全新疗法。

众生睿创的研发管线来源|众生睿创官网

目前，众生睿创拥有的治疗NASH和呼吸系统疾病等多个创新药物均处于临床前或临床阶段，其中国内首个获批临床治疗NASH的创新药物ZSP1601和首个治疗、预防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制剂ZSP1273已经分别进入临床Ⅱ期、Ⅲ期。

回顾成立之初，陈小新说，随着中国加入ICH，创新药的研发环境也正发生深刻的变化，不论是广东还是全国的创新，对全球化程度高的企业来说道路更为宽阔。

力鑫药业是广东一家低调的民营企业，已开展十余年的药品销售业务，销售渠道覆盖国内三十余省。公司创始人、董事长高悦译在2012年前后，敏锐的察觉到了行业变革的风向，开始布局向上游转型，开展创新药研发业务。

一次机缘，作为暨南大学校友的他结识了暨南大学药学院院长、教授、博士生导师丁克教授。随着丁克教授的加盟，力鑫药业正式将抗肿瘤小分子创新药作为核心发展方向。

暨南大学宋献中校长和高悦译董事长签订1类创新抗肿瘤药项目JND32066合作开发合同。

作为专注抗肿瘤小分子药物开发领域的专家，丁克教授已有多款创新药取得了卓越的进展——国内首个三代BCR-ABL靶向耐药慢性髓性白血病（CML）治疗药物的HQP1351，被FDA授予了孤儿药资格，已在中国递交上市申请并被纳入优先审评；三代EGFR抑制剂ASK120067也进入NDA申报的准备阶段。

高悦译常拜访请教丁克教授，一开始，丁克教授并不为所动，而当高悦译持续每年拿出数千万至上亿元投入到研发，建起了新药研发实验室和产业园区后，看到高悦译决心与实力的丁克教授终于同意加盟，通过力鑫的平台，加速项目产业化。

“传统企业转型做创新药不能急于求成，我会量身定做适合公司当下研发实力的产品，指导并协助公司搭建技术平台，组建技术团队，提升自主研发实力，而不是盲目让其开发高风险技术领域的药物。”丁克教授说。

转型后，力鑫药业已有多个1类化学创新药项目进入临床阶段。力鑫药业在黄埔区投资10亿元，正在知识城建设面积约20万平米的力鑫科技产业园，作为承接创新的载体，将支撑力鑫在创新药领域继续大踏步前进。

结束语

广东老药厂转型也是4000多家力求突破的中国医药工业企业缩影。虽然进退两难，充满困惑与抉择，但仍对于创新转型笃信不移。

这些企业在规模盈利、药品研发、技术创新、国际化等方面逐渐取得了进展，从过去单纯的规模竞争、营销竞争转变为研发合作、源头创新、项目引进、资源整合、人才培养等全研发链条的转型，当中已有不少成立的生物技术公司，以全新的“Biotech”形象示人。

正如业内一位专家评论认为：这种传统制药制药企业研发转型必须兼顾已有数千名甚至上万名员工谋福利、求长远发展的企业责任，同时还要满足患者用药经济、可及的传统药厂的社会责任。其背负的重担和挑战是当下依靠资本市场融资的生物制药企业无法想象的，其困难不言而喻。

然而，子不嫌母丑，中国的医药行业基石正是依靠传统老药厂所建立，正因他们的付出，一代芳华，我国老百姓才告别了缺医少药的年代，中国制药工业才有了长足的发展。如今，在新的药监改革和资本与人才回流的推动下，大药厂唯有加快步伐，摆脱历史包袱，尽可能用最短时间、最少资金投入实现尽可能快的产出。

在调研中研发客还得知，王老吉、一品红、中润医药、南新制药、珠海联邦药业、康哲药业等企业也正在启动研发转型。（冬蕾）

在老药厂寻求改变的同时，粤港澳大湾区还活跃着一批以研发为立足之本的创新型生物药公司。下一篇我们试着更深入地了解这些公司。

总第1307期

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