尼达尼布在肺癌治疗的作用机制和疗效！

尼达尼布由德国勃林格殷格翰公司生产，是一种口服的抗血管生成的靶向药物，计量为150-200mg/次，每日两次。与其他抗血管生成的靶向药物不同，尼达尼布针对三种不同的促血管生成通路。包含血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3），血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α和PDGFR-β），成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2和FGFR3），RET，FLT3和SRC家族。

图1：尼达尼布的分子结构示意图

下图阐释了尼达尼布在抗血管生成的作用机制，通过在三个不同的通路发挥抑制作用，关于这三种促血管生成通路，癌度为大家简单介绍一下。

图2：尼达尼布的作用机制，阻断三种促血管生成的信号通路

特发性肺纤维化（IPF）是肺部随时间推移出现的瘢痕性的疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，并导致肺间质性纤维化进行性发展的致死性疾病。

IPF发病机制不是很清楚，但是可以导致肺功能不可逆的丧失，也就是病情持续性进展且不可逆。IPF患者会出现呼吸困难、咳嗦以及难以参加日常活动等症状。IPF是医学的难题，也称之为不是癌症的癌症。

IPF目前原因不明，临床上对IPF常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗凝药物等。这些药物存在对IPF治疗效果不明显、不良反应大等缺点。除了肺移植以外，尚无确切有效的治疗措施。在未进行肺移植的情况下，IPF的3年和5年死亡率分别是50%和80%。

PDGFR、FGFR和VFGFR与特发性肺纤维化发病机制有关，由于尼达尼布可以与这些受体的三磷酸腺苷竞争性结合，阻断与IPF病理相关的成纤维细胞增殖、迁移、转化等信号。因此尼达尼布可减少肺功能下降速度、减缓特发性肺纤维化疾病进展。

临床II期和III期试验表明，每次150mg尼达尼布，每日两次，治疗组患者每年的用力肺活量（FVC）下降幅度为0.06L，而安慰剂组为0.19L，尼达尼布的疗效非常明显。

2014年10月，美国FDA批准尼达尼布治疗特发性肺纤维化（IPF）。

尼达尼布的抗肿瘤效果已经被临床试验证实，一个随机的、双盲III期临床试验LUME-Lung 1研究证实了该药的疗效，该临床试验纳入了1314名IIIB/IV期复发的非小细胞肺癌患者，这些患者一线含铂的化疗治疗失败。

试验结果表明使用尼达尼布联合多西他赛可使得患者治疗效果更好，优于单药多西他赛。如图3所示，多西他赛联合尼达尼布的无进展生存期（PFS）优于安慰剂联合多西他赛。这个疗效的差异不管是腺癌和鳞状细胞癌都是很明显的。但是在总进展生存期（OS）方面，尼达尼布联合多西他赛仅在腺癌这个癌症种类中优于单药多西他赛。这个可参考本帖的文献5来了解。基于LUME-Lung 1临床III期的结果，欧盟批准尼达尼布联合多西他赛治疗一线化疗失败的进展期非小细胞肺癌。

图3：多西他赛联合尼达尼布改善非小细胞肺癌患者的无进展生存期

尼达尼布最常见副作用包括腹泻、恶心、腹痛、呕吐、肝酶升高、食欲下降、头痛、体重下降和高血压。FDA称，不推荐该药物用于中至重度肝病患者或孕妇，该药物属于孕妇用药分级D类，育龄女性至少在停药3个月内采取避孕措施。

尼达尼布是最近病友们谈论比较多的一个靶向药物，癌度汇总了相关文献和资料，为大家把尼达尼布这个药物做了梳理，尼达尼布具有多个靶点，而且是三重抗血管生成的靶向药物，也就是可以在VEGFR（1-3）、FGFR（1-3）、PDGFR（α和β）三个靶点来抑制血管生成。该药可用于特发性肺纤维化的治疗，与多西他赛联合用于二线治疗非小细胞肺癌的治疗，无进展生存期PFS改善明显，对于肺腺癌来说，尼达尼布联合多西他赛还可以改善总生存期OS。

参考文献：

1、Bronte G,et al.,Ther Adv Med Oncol. 2016 May;8(3):188-97.

2、Manzo A,et al., Front Med (Lausanne). 2016 Dec 19;3:68.

3、Corrales L，et al., Front Med (Lausanne). 2017 Feb 28;4:13.

4、Gottfried M,et al.,Target Oncol. 2017 Jul 12. doi: 10.1007/s11523-017-0517-2.

5、Reck M，et al., Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):143-55.