《2021ETA-ATAGraves眼病管理指南》要点讲解

来源：蝴蝶书院

近几年陆续出现了治疗甲状腺眼病（GO/TED）的一些新疗法，但是新疗法在治疗GO/TED中的具体作用仍有待确定。为此，2021年美国甲状腺协会（ATA）和欧洲甲状腺协会（ETA）拟联合发表一份共识声明，以为临床医师提供实用的循证指导。内容主要包括：临床评估、转诊至专科中心的标准、治疗适应证、专注于药物治疗和新疗法的评估。

Mario Salvi教授首先简要介绍了指南工作组的相关工作计划：

1.对1990年至2021年发表的英文研究进行文献检索，检索词为“甲状腺眼病”、“Graves眼眶病”、“Graves眼病”或“甲状腺相关眼病”。

2.该工作组构建了一个详细的副主题列表，其中包含大致的字数和参考文献限制，并根据专业知识将主题分配到写作小组，用于合作写作。各节草案和相关建议已拟订，并由整个工作组加以审查。

3.工作组对各成员建议进行了讨论，虽然没有根据证据的强度或质量进行正式分级，但在提出建议之前，考虑了这些因素。最终草案将由联合主席正式确定，并由工作组批准。

4.两个由患者领导的组织(Graves疾病和甲状腺基金会、荷兰甲状腺组织)以及眼科协会将受邀审查最终草案。此外，共识声明将发布在ATA和ETA网站上，以征求成员的意见和反馈，供工作组考虑并纳入手稿中。

5.命名法：工作组一致选择了描述词“Thvroid Eve Disease”（TED），因为它是文献中最常用的，对专家、学者、患者和公众都有意义。

随后，Mario Salvi教授介绍了指南包含的一些药物和特殊适应证。特殊适应证包括:DON高危患者、糖皮质激素耐药TED患者、合并妊娠期/肝病/感染COVID-19/传染病/心血管病/糖尿病/慢性肾病的患者。药物包括：环孢素（5mg/kg）联合口服强的松vs口服强的松、环孢素（7.5 mg/kg）vs口服类固醇、口服糖皮质激素（GC）、静脉注射糖皮质激素（IVGC）、霉酚酸酯联合静脉注射糖皮质激素、利妥昔单抗（RTX）、替妥木单抗、托珠单抗、安慰剂（随机对照试验）。

会上，Mario Salvi教授对指南中涉及的几个主要药物的临床疗效和安全性进行了重点讲解。

Mario Salvi教授团队进行了一项双盲、随机试验，比较利妥昔单抗（RTX）与静脉注射甲基强的松龙（ivMP）对中重度活动性GO患者的疗效。32例患者随机分为两组，两组患者均进行了临床活动评分（CAS）。如图1所示，12周时，使用ivMP组CAS降至1.46±0.4，RTX组CAS降至1.3±0.4。16周时，使用ivMP组CAS为2.2± 0.4 ，RTX组CAS降至0.9±0.3 (P＜0.04)。20周时，使用ivMP组CAS为1.6±0.3 ，RTX组CAS降至0.5±0.2 (P＜0.01)。24周时，使用ivMP组CAS为2.3±0.5 ，RTX组CAS降至0.6±3 (P＜0.006)。

本试验的结果证实，与ivMP相比， RTX对中重度活动性GO的治疗效果更好。

图1 从基线检查到随访24周，接受ivMP或RTX治疗的患者CAS的变化

Mario Salvi教授团队在Graves眼病患者中亦进行了RTX的随机对照试验，以验证该药物的临床疗效和安全性问题。24周疾病总体改善（EUGOGO综合得分）见图2，在接受RTX治疗的患者中，有9/15（60%）患者病情改善，5/15（33.3%）患者病情稳定，只有1/15（6.6%）患者病情恶化。而在接受ivMP治疗的患者中，有6/16（37.5%）患者病情好转，2/16（12.5%）患者病情稳定，但有8/16（50%）患者病情恶化（P=0.026）。结果表明，与标准类固醇治疗相比，RTX组的疾病复发率显著降低。

图2 24周疾病总体改善（EUGOGO综合得分）

为了了解利妥昔单抗随机对照试验（RCT）之间的差异，Mario Salvi教授考虑了以下因素：入选人群、药物方案、使用的试验方法等，然后比较试验结果。Mario Salvi教授团队观察了2个试验中接受RTX治疗的人群，发现这2个人群中存在许多重要差异。例如，意大利患者较年轻，几乎完全由妇女组成。与老年人相比，这些特征都与对治疗有较高反应的可能性有关。因此，从此角度来看，在美国试验中接受治疗的人群对治疗反应度较低。另一个可以预测治疗反应的因素可能是疾病的持续时间。试验中，意大利开展的一项试验招募人群平均只有4.5个月病程，而在美国的试验中，患者的疾病持续时间几乎延长了3倍。此外，还有一些影响因素会影响类固醇治疗效果，具体见表1。

表1 两个随机对照试验的人群差异

替妥木单抗是一种针对胰岛素样生长因子Ⅰ受体（IGF-1R）单克隆抗体。既往研究表明，在接受治疗患者中，第24周42名接受替妥木单抗治疗的患者中有29名（69%）产生临床应答（P<0.001），而45名接受安慰剂治疗的患者中有9名（20%）产生临床应答。在第6周，替妥木单抗组42例患者中有18例(43%)，安慰剂组45例患者中有2例(4%)有应答(P<0.001)。各组之间的差异随时间而逐渐变大。在活动性眼病患者中，替妥木单抗在降低眼球突出和临床活动评分方面比安慰剂更有效。R.S. Douglas等人的一项研究也证实了这点，其团队研究表明：在活动性甲状腺眼病患者中，替妥木单抗在治疗眼球突出、临床活动评分、复视和提高生活质量方面均优于安慰剂，且严重不良事件少见。

托珠单抗是一种重组人IL-6单克隆抗体，能够与可溶解型和膜结合型IL-6受体特异性结合，抑制IL-6介导的信号转导。既往研究托珠单抗治疗中重度皮质类固醇耐药Graves眼病患者的结果表明，托珠单抗可显著改善皮质类固醇耐药GO的活性和严重程度。

最后Mario Salvi教授进行了总结，如表2所述，利妥昔单抗治疗后疾病复发率可以控制在0-6%，使用替妥木单抗治疗后眼球突出减少（＞2mm）80%，使用托珠单抗治疗疾病治愈率达87%。

表2 TED的免疫调节治疗

期待2021ETA-ATAGraves眼病管理指南的正式发布，以助力更多临床治疗。