《自然》：热量限制饮食杀死癌细胞的原因找到了！科学家发现，热量限制饮食会导致脂肪酸不平衡，减缓肿瘤生长丨科学大发现
治疗疾病，光靠药物是不够的，采取合适的饮食和锻炼方法，也能够产生1+1＞2的效果。
比如说那些限制了卡路里摄入、能够引起机体类似禁食的代谢变化的饮食（模拟禁食饮食），以及高脂肪低碳水化合物的生酮饮食，已经在实验中表现出了延缓癌症生长、提高抗癌药物表现的作用[1-2]。
但是要癌症患者去遵照这些饮食方案可有点难了，毕竟对患者来说，保持均衡且充足的营养是非常重要的，这些饮食方案带来的减重效果对治疗并没有啥好处。
如果我们能够搞清楚饮食助力抗癌的背后机制，就能够更准确地找到新的抗癌思路。
本周，《自然》杂志发表了来自麻省理工学院和达纳-法伯癌症研究所科研团队的最新研究。科学家们发现，与我们之前所想的不同，热量限制（CR）对肿瘤生长的抑制并非是由于血糖水平的降低，而是由于脂质、尤其是不饱和脂肪酸的不足[3]。
一方面，CR限制了脂肪酸的来源；另一方面，CR还抑制了不饱和脂肪酸合成酶的活性。最终导致饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的比例失衡，并抑制肿瘤的生长。
其实无论是热量限制饮食还是生酮饮食，之前研究者们都认为，它们主要通过降低血糖和胰岛素水平来抑制肿瘤生长。不过营养元素简单一分也有碳水化合物、脂肪、蛋白质三种，其他的代谢物是否也有作用呢？
研究者们在胰腺癌和非小细胞肺癌两种小鼠模型中进行了实验。热量限制饮食（CR）通过减少碳水化合物摄入“克扣”了40%的热量；生酮饮食（KD）的热量正常，但营养组成为90%脂肪、9%蛋白质和1%碳水化合物。
这两种饮食方式都能降低血糖。葡萄糖是癌细胞赖以生存的基础，所以理论上来说，限制葡萄糖应当能够具有一定的抗癌效果[4]。
出乎意料的是，两种饮食中只有CR组表现出了抑制肿瘤生长的作用！
看来糖并不是关键。
CR和KD都能降低血糖，但只有CR表现出了抑制肿瘤生长的作用
研究者又分析了其他的一系列代谢物，发现CR和KD对脂肪酸水平的影响非常不同。在KD小鼠中，多数脂肪酸水平增加，但是CR小鼠中几乎所有脂肪酸水平都降低了。
那么是缺脂肪酸让癌细胞饿肚子了吗？
CR和KD对脂肪酸的影响差异较大
好像也不是。当研究者们在只有很少脂肪酸的贫脂培养基中培养了多种癌细胞，发现它们虽然生长变慢了一些，但是仍旧还是可以逐渐生长壮大的。
不过有趣的是，研究者发现了一个奇怪的现象，贫脂培养基中16:1单不饱和脂肪酸的水平明显升高了。
于是研究者们立刻想到了一种酶，硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD），它能够将16:0/18:0饱和脂肪酸合成为16:1/18:1单不饱和脂肪酸。
果不其然，当使用药物抑制SCD的功能，贫脂培养基里的癌细胞们果然就没法再继续顺利增殖，部分癌细胞系甚至很快就死亡了。
后续对不同脂肪酸比例的分析结果更是显示，抑制SCD给癌细胞带来的毒性，很有可能是来源于单不饱和脂肪酸的减少或饱和脂肪酸的增加。简而言之，就是不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸比例之间的失衡。
研究者还尝试给小鼠移植了表达SCD的肿瘤，发现这一定程度上能够对抗CR带来的抗癌效果。
SCD活性增加后，CR的抑癌效果下降了
SCD的表达受胰岛素信号调控[5]。现在我们差不多能搞清楚是怎么回事儿了——
CR和KD都能够通过降低胰岛素水平降低SCD的活性，同时CR会导致癌细胞缺乏不饱和脂肪酸，两者作用相结合实现了对肿瘤生长的抑制。
研究者们还在护士健康研究（NHS）和健康专业人员随访研究（HPFS）两个大型队列中尝试寻找对应的证据。在1165名胰腺癌患者中，低碳水化合物、高脂肪、高蛋白的饮食模式与更长的生存时间有关，而且在以植物为主的饮食方案中，关联性更强。
想想也有些道理，植物脂肪比动物脂肪含有更多的不饱和脂肪酸[6]。
倒也是没想到，热量限制饮食的抗癌关键竟然在“缺油”。看来我们对人体的认识实在是不能想当然呀。
参考资料：
[1] de Groot, S. et al. Nature Commun. 11, 3083 (2020).
[2] Zahra, A. et al. Radiat. Res. 187, 743–754 (2017).
[3] https://www.nature.com/articles/s41586-021-04049-2
[4] Nencioni, A., Caffa, I., Cortellino, S. & Longo, V. D. Nature Rev. Cancer 18, 707–719 (2018).
[5] Mauvoisin, D. & Mounier, C. Hormonal and nutritional regulation of SCD1 gene expression. Biochimie 93, 78–86 (2011).
[6] Coulston, A. M. The role of dietary fats in plant-based diets. Am. J. Clin. Nutr. 70, 512S–515S (1999).
本文作者 | 代丝雨