NEJM：基于细胞培养的四价流感疫苗对儿童有较高保护效力|专家点评

张茜，罗征秀*

重庆医科大学附属儿童医院呼吸科；国家儿童健康与疾病临床医学研究中心；儿童发育疾病研究教育部重点实验室；儿童感染免疫重庆市重点实验室

* 通讯作者

流感是儿童常见呼吸道感染性疾病，给医疗保健带来沉重负担。虽然随机对照试验结果显示接种流感疫苗可预防流感[1]，但流感疫苗的实际保护效力不佳[2]。由于疫苗毒株在鸡胚中传代时易出现基因突变[3]，通过鸡胚培养生产的流感疫苗保护效力可能因此受到影响。采用细胞培养生产流感疫苗可降低基因突变风险，同时还能缩短疫苗生产周期，当新的流感病毒出现时，能快速生产出相应疫苗[4,5]。

目前研究发现基于细胞培养的四价灭活流感疫苗（IIV4c）在儿童中的免疫反应及安全性较好[6]，但IIV4c在儿童中的保护效力尚不清楚。2021年10月14日，墨尔本默多克儿童研究所的Jonathan Edelman教授团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项全球多中心的随机对照试验结果，探究IIV4c对儿童的保护效力[7]。

该研究为3-4期、对观察者施盲、分层的随机研究，纳入了八个国家的4514名2~18岁（平均年龄为8.8±4.1岁）健康儿童和青少年，比较了IIV4c与非流感疫苗（流行性脑脊髓膜炎疫苗[A、C、Y、W135群结合疫苗]）的保护效力、免疫原性和安全性，随访时间至少180天。所有研究对象都接种了1剂次试验疫苗。IIV4c组中未接种过流感疫苗的2~9岁儿童在第29天接种了第2剂次疫苗，对照组注射等量生理盐水。主要结局指标是从末次接种后14天至流感季结束期间，研究对象首次出现经检测（综合考虑RT-PCR和病毒培养结果）证实的流感。该试验采用Cox回归模型评估IIV4c的保护效力。

IIV4c对研究人群流感的总体保护效力为54.6%（95% CI，45.7%~62.1%），对甲型流感H1N1的保护效力为80.7%（95% CI，69.2%~87.9%），对甲型流感H3N2的保护效力为42.1%（95% CI，20.3%~57.9%），对乙型流感的保护效力为47.6%（95% CI，31.4%~60.0%）（详见表1）。IIV4c在不同年龄、性别、种族和流感疫苗接种史的健康儿童和青少年中均显示出一致的保护效力（详见图1）。

 表1. RT-PCR或病毒培养方式确诊的流感和疫苗绝对效力[7] 

图1. 实验室确诊的流感和疫苗绝对效力[7]

接种IIV4c后，研究对象均产生了针对流感病毒的中和抗体，针对H1N1中和抗体的几何平均滴度由283.5上升至380.7，针对H3N2中和抗体的几何平均滴度由67.6上升至168.7，乙型流感病毒Victoria系中和抗体的几何平均滴度由45.3上升至66.8，乙型流感病毒Yamagata系中和抗体的几何平均滴度由52.8上升至108.5。对照组未产生流感病毒中和抗体。

在疫苗接种后的6小时至7天内，IIV4c组和对照组的不良事件发生率分别为51.4%和48.6%，两组报告的局部和全身不良事件相似。不良反应报告最多的为流感样症状，两组新发慢性病发生率均不到1%。

近期国内外各大机构更新了儿童流感疫苗接种的推荐意见。中国疾病预防控制中心及中华医学会儿科学分会呼吸学组推荐IIV4可用于≥6月龄人群接种，6~23月龄及2~5岁为优先接种人群[8,9]。但其引用的证据类型为病例对照研究和指南，而非高质量的随机对照试验或系统评价。美国儿科学会也推荐6月龄以上婴幼儿及儿童接种IIV4 [10]，虽然其引用的证据包括随机对照试验，但该随机对照试验只探究了IIV4的免疫原性及安全性，没有研究其保护效力[11]。其他针对IIV4的随机对照试验也存在未探究IIV4保护效力的问题，且这些流感疫苗是是基于鸡胚培养，而非细胞培养[12,13]。

本随机对照试验首次探究了基于细胞培养IIV4c的保护效力，方法学严谨，为IIV4c在指南推荐意见及IIV4c在临床实践中的应用提供了高质量的循证医学证据。

尽管该研究为全球多中心、随机对照试验，样本量大，但在以下方面仍需进一步完善。

第一，该研究未选取其他类型流感疫苗作为对照，无法判断细胞培养的流感疫苗是否较传统鸡胚培养的流感疫苗对儿童有更强的保护效力。因此尚需在儿童开展高质量随机对照试验或真实世界研究对比不同流感疫苗的保护效力或效果。

第二，该研究没有纳入中国儿童，因此该流感疫苗在中国儿童中的保护效力、免疫原性及安全性尚不清楚，在中国儿童中的推广需谨慎。鼓励未来的研究纳入中国儿童，生产中国数据，为世界提供中国证据。

第三、该研究未评估IIV4c的成本效益和成本效果。我国需接种流感疫苗的儿童基数多，若该疫苗制作工艺复杂、研发成本较高、运输和储存费用较多，可能会限制其在中国或欠发达地区人群中的使用和推广。鼓励未来研究对疫苗的成本效益和成本效果进行评估。

该研究发现无论既往是否接种流感疫苗，IIV4c对健康儿童和青少年均有保护效力，且未发现IIV4c相关的严重不良反应，该研究为IIV4c预防儿童流感提供了高质量的医学证据。但需要注意的是，该研究未纳入中国儿童人群，未与其他流感疫苗进行对比，其保护效力、安全性及成本效益是否更优尚不清楚，因此，该研究证据在中国儿童中进行转化时，需谨慎评估各项限定指标，合理使用IIV4c，防范副作用及不良事件的发生。

参考文献