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新型β-内酰胺类和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物的剂量优化是决定临床抗感染疗效和耐药性发生的重要因素。
随着以碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB），以及万古霉素耐药肠球菌（ VRE）为代表的多重耐药（MDR）或泛耐药（XDR）菌感染的增加，临床可选择抗菌药物的种类非常有限，临床一线医生捉襟见肘[1,2]。近年来，几种新型β-内酰胺类（BLs）和/或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLIs）陆续研发上市，例如头孢他啶/阿维巴坦，头孢噻嗪/他唑巴坦，美罗培南/瓦博巴坦, 亚胺培南/雷巴坦和cefiderocol，这些药物对多种CRE、CRPA、CRAB都具有明显抗感染效果[3,4]，但在肾功能损伤重症患者中应如何进行剂量优化还未达成共识。
Milo Gatti & Federico Pea 于2021年4月在Expert Review of Clinical Pharmacology上发表综述文章“重症肾功能损伤患者抗菌药物使用的药代/药效学目标：聚焦新型β-内酰胺和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂”。该文章在PubMed MEDLINE数据库中搜索2020年12月之前以英文发表的临床和药代动力学研究，对重症肾功能不全患者应用新型BLs和/或BL/BLIs的药代动力学及临床问题进行了详细阐述，认为改变给药策略（延长输注和/或更高剂量）和采用适应性实时治疗药物监测（TDM）可能是保证新型BLs和/或BL/BLIs最佳药代动力学/药效学目标最有效的方法，有助于将临床抗感染治疗失败和/或产生耐药性的风险降至最低。早期适当的抗感染治疗有助于降低重症感染患者死亡率，优化抗菌药物给药方案在其中发挥关键作用。重症患者复杂的病理生理变化通过作用于药物表观分布容积和药物清除率对抗菌药物的药物代谢动力学产生重要影响, 与此同时，重症患者是肾脏功能损伤发生的高危人群，肾功能的大幅波动，从肾脏清除率增强（ARC）到急性肾损伤（AKI），导致常规用药剂量下，重症感染患者抗菌药物浓度不足的情况时有发生，如何调整抗菌药物剂量实现有效的抗菌药物暴露存在极大挑战。BLs和新型BL/BLIs抗菌药物由于其亲水性、低血浆蛋白结合率、低分布容积和主要经肾代谢等理化特性和药代动力学特点[5,6]，血药浓度极易受到重症患者复杂病理生理变化的影响，同时也更容易受到连续性肾脏替代治疗（CRRT）、体外膜肺氧合（ECMO）等持续肾脏替代治疗和体外生命支持治疗的影响。此外，BLs是时间依赖型抗菌药物，有效性取决于血药浓度在最低抑菌浓度（MIC）之上所占时间的比例，临床数据表明，更加积极的药代/药效学目标可以改善重症患者预后（如100%fT>4-5×MIC）。但到目前为止，由于缺乏针对重症患者的大规模临床监测数据，究竟应该如何调整抗菌药物给药剂量和给药方法还未能达成共识[7]，这些都将是新型BL/BLIs未来在临床应用过程中需要解决的重要问题。一、肾功能波动患者中新型BLs和/或BL/BLIs的药代动力学特征
新型BLs和BL/BLIs呈时间依赖性，药效与目标病原菌的%fT>MIC（游离血浆药物浓度在24h超过MIC的时间百分比）相关。目前的证据表明，肾小球清除率和药物血浆清除率呈线性相关，即药物清除降低与肾功能下降呈正比。因此，肾功能不全的患者应用新型BLs和BL/BLIs抗感染治疗时需要调整给药策略。对于重症肾脏损伤患者，建议采用每日多次给药和延长输注（延长给药时间或持续输注）的给药方案，可能是最大限度提高BLs抗菌活性的最佳方法[7,8]。基于已有临床预实验结果、以及从产品说明中检索到的可用数据，临床医生在肾功能不全患者应用新型BLs和BL/BLIs抗感染治疗时可能面临以下四方面问题：A）延长输注时间；B）维持更高每日剂量；C） 重症患者中的应用；D） 达成有效抗感染和/或降低耐药风险的PK/PD目标。
延长输注时间有助于提高BLs抗感染效果，降低患者病死率、ICU时间和住院时间，改善患者临床预后。研究证实，在新型BLs和BL/BLIs中，头孢他啶/阿维巴坦延长输注时间至2小时，美罗培南/瓦博巴坦和cefiderocol延长输注时间至3小时，头孢噻嗪/他唑巴坦输注时间至1小时，亚胺培南/雷巴坦输注30分钟，都有助于实现最佳PK/PD目标。是否需要给予负荷剂量目前尚无推荐意见。
值得注意的是，水溶液稳定性是BLs能否延长输注时间需要关注的重要问题，因为它可能导致抗菌药物迅速降解而失去抗感染效能。头孢他啶/阿维巴坦和头孢噻嗪/他唑巴坦的水溶液在室温中的稳定时间可达到24小时，因此很容易实现连续输注。美罗培南水溶液在室温下的稳定性限制在8小时内，这意味着可以通过每6-8小时重新配置水溶液、6-8小时输注完毕的方式实现连续输液。亚胺培南在水溶液中的稳定性不超过3.5小时，因此仅适用于延长输注时间[9,10]。
肾功能不全患者的抗菌药物应根据药效学进行剂量调整，以确保最大限度实现抗感染目标。对于新型BLs和/或BL/BLIs，研究发现，减少抗菌药物单次剂量的同时保持给药间隔不变是保持fT>MIC、实现最大PK/PD目标的最佳给药策略，而这一给药策略已广泛应用于肾脏功能不全、包括终末期肾病（ESRD）和间歇性血液透析（IHD）患者的抗感染治疗，其中包括 cefiderocol和亚胺培南/雷巴坦[（肌酐清除率（CLcr）为15-29 ml/min]，头孢妥嗪/他唑巴坦（CLcr小于15ml/min），美罗培南/瓦博巴坦（CLcr高达20-39 ml/min）和头孢他啶/阿维巴坦（CLcr高达31-50 ml/min）对该策略的执行不那么严格[11]。
重症患者是发生多重耐药感染的高危人群，新型BLs和BL/BLIs有利于重症感染患者的抗感染治疗。重症患者是肾脏功能受损的高危人群（如IHD、ARC或CRRT），如何根据肾脏功能评估选择恰当给药方案是临床实现有效抗感染治疗的巨大挑战。尽管新型BLs和BL/BLIs都为接受IHD的患者制定了专门的给药方案，但重症CRRT患者的药代和药效学相关数据依旧缺乏。例如，cefiderocol为CRRT患者制定了给药剂量，但该剂量是根据头孢吡肟CRRT的清除率计算而来，因为这两种BLs在分子量和蛋白质结合率方面具有相似的特征。针对ARC患者，目前仅有cefiderocol制定了相应的强化给药方案，即CLcr>120ml/min时，每6小时2g，输注时间>3h，其他新型BLs和/或BL/BLIs均没有任何给药建议。
D）达成有效抗感染和/或降低耐药风险的PK/PD目标
实验室研究数据显示，fT>MIC在40%-70%之间能够基本保证BLs的杀菌效果，新型BLs和/或BL/BLIs的II期和III期临床试验的结果提示，常规给药剂量可以达成这一PK/PD目标。然而，临床抗感染实际数据表明，如果达成更积极的PK/PD目标，即100%fT>4-5×MIC，不仅有助于改善重症感染患者的临床结局，还有助于减少细菌耐药的发生。当然，面对这些更加激进的PK/PD目标，目前还没有关于新型BLs和/或BL/BLIs的研究数据，但如何达成更高的PK/PD目标可能是这些药物未来临床应用过程中不可避免的重要挑战[12,13]。
二、新型BLs和/或BL/BLIs在不同类型肾脏疾病中的应用调整
脓毒症相关AKI患者如何实现BLs剂量优化是一个重要话题。目前针对肾功能不全患者推荐的抗菌药物剂量，通常是基于稳定的慢性肾功能损伤受试者I期临床研究结果制定的，并不适用于脓毒症AKI患者。很多重症患者，尤其是脓毒症和感染性休克患者的肾功能随时间和病程的变化而变化，初始感染诱发的AKI在早期及时复苏及其他必要支持治疗的协助下可能在48小时内迅速恢复。此外，AKI患者的药物表观分布容积可能会发生明显改变，显著影响水溶性抗菌药物的分布。相应的，当AKI被很快纠正时，就不需要急于根据肾功能减少用药剂量，避免由于抗菌药物剂量不足导致抗感染治疗失败。Crass等[14]对18650例入院患者中细菌感染导致AKI的发生率进行了回顾分析，发现AKI发生率约为17.5%（3256/18650），57.2%患者的肾功能通常在48小时内恢复正常，50%入院时表现为中度肾功能不全患者的肾功能也会在48小时内得到改善（CLcr>50ml/min）。研究指出，48小时内肾功能恢复正常的AKI患者使用低剂量BLs治疗可能会增加血药浓度不足和临床失败的风险，建议宽治疗指数BLs不急于根据肾功能减少用药剂量，这有助于改善AKI患者入院时感染性疾病的结局。RECLAIM 1和2的III期试验[15]同样发现，在中度AKI（CLcr 31-50 ml/min）患者中，与接受美罗培南1g q12h的患者相比（比例剂量减少33%），接受1.25 g q12h头孢他啶/阿维巴坦（与正常肾功能相比，比例剂量减少66%）治疗的有效率显著降低（45.2% vs. 74.3%；p=0.016）。此外，与接受1g q8h美罗培南治疗的肾功能正常的患者相比，接受1g q12h治疗的中度肾功能损害患者的临床抗感染效能也有降低的趋势（74.3% vs. 86.1%；p=0.06）。这些研究结果再次强调，针对肾脏功能损伤的患者，采用减少单次给药剂量、不延长给药间隔的调整方案有助于达成时间依赖型抗生素（fT>MIC）的最佳PK/PD目标。值得注意的是，67.2%接受头孢他啶/阿维巴坦治疗的中度AKI患者，在用药后的48-72小时内肾功能得到改善（CLcr>50 ml/min），由此在最终的产品说明中，中度肾损伤患者头孢他啶/阿维巴坦的推荐剂量从1.25 g q12h增加到了1.25 g q8h。此外，在头孢噻嗪/他唑巴坦和cefiderocol的临床试验中也提示了类似的结果。因此，根据肌酐清除率调整抗菌药物治疗剂量，并不能保证肾功能不全患者的血药浓度与肾功能正常患者全剂量应用抗菌药物时的血药浓度相同[16]。总体而言，目前研究支持以下观点：①在脓毒症相关AKI患者中，不需要急于根据肾功能减少新型BLs和/或BL/BLIs的用药剂量，因为AKI大多数情况下可能在48小时内迅速恢复。②即使对于持续AKI患者，考虑到新型BLs和/或BL/BLIs较宽的治疗指数（治疗窗）以及较低的毒性，在48小时后根据肌酐清除率调整药物治疗剂量也是安全有效的。③对于持续AKI患者，应尽可能保证抗菌药物每日治疗剂量，采取减少单次给药剂量而不是延长给药间隔的方案有助于达成最佳PK/PD目标，延长输注时间可能在改善AKI患者抗感染疗效方面发挥重要作用。
持续肾脏替代和延长的间歇肾替代治疗是脓毒症相关AKI患者常用的肾脏替代治疗方式，大约占到70%，对新型BLs和/或BL/BLIs的剂量调整非常具有挑战性。因为BLs的生化特性和药代动力学特点决定了其非常容易被RRT清除，RRT的设置，包括血液净化模式、滤器的类型、前后稀释的比例、血流速以及超滤速率都会影响药物的药代动力学。残存肾功能和迅速恢复的肾脏功能在这过程中也会产生影响。目前为止，缺乏新型BLs和/或BL/BLIs在CRRT期间的药代动力学数据，也没有肾脏替代治疗期间应用新型BLs和/或BL/BLIs的剂量推荐。真实世界研究证实，CRRT是头孢他啶/阿维巴坦和头孢噻嗪/他唑巴坦治疗失败和发生耐药的独立危险因素。Shields等发现， CRRT患者头孢他啶/阿维巴坦耐药的发生率更高（OR：26.67， 95%CI：2.24-317.1），可能与未达成有效PK/PD目标密切相关[17]。
ARC是一种病理状态，定义为肌酐水平正常，但测量的肌酐清除率（CLcr）男性超过130ml/min，女性超过120ml/min。ARC的发生率报道不一，约为16.4%-85%不等。ARC这一现象在应用BLs时非常令人担忧，因为过强的肾脏清除率会导致血药浓度不足，继而影响临床抗感染效能并导致细菌耐药的发生。增加给药剂量并延长输注时间是ARC患者应用BLs达成理想PK/PD目标的必要方案。在新型BLs和/或BL/BLIs中，cefiderocol是唯一在药物开发过程中针对ARC患者制定给药标准的药物，2g q6h，输注时间大于3小时，是对ARC患者进行抗感染治疗的推荐方案。然而，其他新型BLs和/或BL/BLIs针对ARC患者的给药剂量还有待于进一步完善[18]。三、重症肾脏患者新型BLs和/或BL/BLIs的PK/PD优化
重症患者应用新型BLs和/或BL/BLIs抗感染治疗的最佳PK/PD目标一直饱受争议。虽然药物的II期、III期临床试验中采用了较为保守的PK/PD目标（即40%-70%的fT>MIC）进行抗感染治疗，但来自重症患者的临床数据表明，更高的PK/PD目标有助于改善患者临床预后。我们知道，抗菌药物暴露不仅与临床抗感染疗效密切相关，而且与抑制耐药性密切相关，抗菌药物剂量优化是抑制耐药性发生的有效方法。最近对临床前和临床试验的系统性回顾发现，当药物的谷浓度至少比MIC高4倍（Cmin/MIC>4）时，可以有效防止BLs耐药性的发生。因此，抑制耐药性发生的给药方案应侧重于达成100%fT>4-8 × MIC的PK/PD目标。由于重症环境中存在较多高MIC的非易感菌株，再加上多种导致抗菌药物PK改变的影响因素（如ARC，更高强度的CRRT），即使采用了最佳给药策略（更高剂量和延长输注时间）也可能无法达成预期理想的PK/PD目标。在这种情况下，TDM对抗菌药物剂量调整有更好的指导价值，有助于推动重症患者精准抗感染治疗[19-22]。
在不同类型肾功能损伤人群中，适应性TDM策略可以显著增加BLsPK/PD目标的实现率。对于新型BLs和/或BL/BLIs，TDM策略的临床经验虽然很少，但在TDM指导下进行给药策略调整被公认为是重症患者早期实现积极PK/PD目标安全有效的工具。但该方法的广泛推广仍然存在很多困难：首先，对于那些高血浆蛋白结合率的BLs，必须测量未结合药物的浓度；其次，基于重症患者复杂的病理生理改变，TDM结果应每天实时提供，以指导临床治疗；最后，对于大多数新型BLs和/或BL/BLIs，仍需要开发准确、灵敏和易于使用的分析方法，并采用严格的方法进行验证。总之，脓毒症相关AKI患者48小时内不急于根据肾功能减少用药剂量，对于接受RRT的患者或ARC患者，目前还缺乏给药方案的具体推荐，基于保守PK/PD目标选择药物给药剂量可能导致新型BLs和/或BL/BLIs在重症肾损伤患者中的抗感染效果不理想。基于每日多次给药、延长输注时间、以及实时TDM指导的PK/PD优化给药策略的实施，已经被证明可以最大限度提高传统BLs的抗感染疗效，对于新型BLs和/或BL/BLIs用药剂量调整的意义有待于进一步临床研究加以证实[23-25]。我国的革兰阴性菌耐药形势严峻，重症患者临床抗感染治疗面临重大挑战，CRE、CRPA等MDR和XDR革兰阴性菌感染一旦发生，可选择的治疗药物十分有限。新型BLs和/或BL/BLIs抗菌药物的剂量优化是决定临床抗感染疗效和耐药性发生的重要因素。重症环境下，AKI、RRT和ARC是我们必须面对的、极具挑战性的三种临床情况：① AKI患者新型BLs和/或BL/BLIs的剂量调整应延迟到开始治疗后的48小时，再根据CLcr对持续性AKI患者进行相应剂量调整，延长或持续输注可以使PK/PD目标最大化。② CRRT患者应注意肾脏替代的模式、治疗量以及参数的设置，同时也应注意到残存肾功能的影响；当进行更高强度CRRT治疗时，抗菌药物不应减量；对于多尿期或出现MIC不敏感菌株的患者，可能需要延长输注时间并增加抗菌药物给药剂量。③ 对于ARC高危人群，应定期进行CLcr测量，应用新型BLs和/或BL/BLIs抗感染治疗时，强烈建议实施更大剂量和长时间输注的给药策略。实时TDM监测指导新型BLs和/或BL/BLIs剂量调整、实现100%fT>4-8× MIC的积极的PK/PD目标，能够最大限度提高药物的抗感染效能、有效防止药物耐药的产生。未来，基于实时TDM的重症患者抗感染治疗优化策略应作为抗菌药物管理计划的基本组成部分，由重症医师、感染科医师、临床微生物学家和临床药师组成多学科工作组并肩工作，有助于改善脓毒症患者临床预后。
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崔娜
医学博士，北京协和医院重症医学科主任医师，硕士研究生导师。
中国女医师协会重症医学专业委员会常务委员，国家卫健委高级人才评价项目专家，教育部学位评审专家，国自然基金评审专家。
主持国家自然科学基金2项、北京自然科学基金1项、西藏自然科学基金项目1项，主持北京市科委重大专项、中科院转化医学、中华医学会行业基金等多项国家、省部级课题。以第一作者和通讯作者在国内、外专业期刊发表多篇论著，其中SCI论著30余篇（总IF＞90），主/参编10余部学术专著及教材。任Journalof Hospital Infection、BMC Psychiatry、European Journal of Inflammation、ChineseMedical Journal等杂志同行评议审稿人。1. Sime FB, Roberts MS, Roberts JA. Optimization of dosing regimens and dosing in special populations. Clin Microbiol Infect. 2015;21 (10):886–893.2. Roberts JA, Lipman J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient. Crit Care Med. 2009;37(3):840–851.3. Yahav D, Giske CG, Grāmatniece A, et al. New β-Lactam-β- Lactamase inhibitor combinations. Clin Microbiol Rev . 2020;34(1): e00115–20. Print 2020 Dec 16.4. Tamma PD, Hsu AJ. Defining the role of novel β-lactam agents that target carbapenem-resistant gram-negative organisms. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):251–260.5. Noval M, Banoub M, Claeys KC, et al. The battle is on: new beta-lactams for the treatment of multi-drug resistant gram-negative organisms. 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