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人乳头瘤病毒（HPV）导致了全球4.5%的新发癌症病例，占所有感染相关癌症的29.5%。几乎所有男性和女性在生命中的某个时刻，都会感染至少一种类型的HPV。虽然90%以上的HPV感染可以被人体自身的免疫系统清除，但也有部分人会出现持续性HPV感染，进而容易引起多种良性和恶性上皮疾病。
近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了一个特殊的病例，研究来自美国NIH下属国家过敏和传染病研究所（NIAID）团队。一名年轻男子具有多处由HPV引起的复发性皮肤和粘膜病变，同时还患有单纯疱疹病毒引起的脑炎、复发性难治性鼻癌。结果发现可能与基因突变导致的免疫功能低下有关。在接受造血细胞移植后，HPV相关病变得到清除，鼻癌未复发。对比治疗前后，研究团队观察到，自然杀伤（NK）细胞这类先天免疫细胞在抑制HPV定植和HPV相关病变中发挥重要作用。
截图来源：The New England Journal of Medicine这是一名23岁男性，他在青春期时左侧颞叶曾有过单纯疱疹病毒（HSV）脑炎，他的头皮上有许多扁平疣，面部、四肢和躯干上散布多处寻常疣，但没有任何肛门生殖器病变。他患有左侧鼻溃疡，5年未愈合，左侧鼻前庭病变无蒂、隆起（下图A）。活检（下图B/C）显示HPV相关的原位鳞状细胞癌，高危HPV感染的替代标志物P16INK4a抗体阳性（P16INK4a是一种参与细胞周期调节的蛋白质，在高危型HPV感染的肿瘤中过度表达）。对鼻前庭病变处的活检样本进行二代RNA测序显示，高危α变体HPV 16感染。▲患者鼻部异常（A），活检提示HPV感染（B-C）。（图片来源：参考资料[1]）一次次的手术切除，患者的鼻癌一次次复发。在第4次复发时，医疗团队对其进行了免疫学评估，希望为潜在创伤更小、更有效的综合治疗提供线索。- CD4+ T细胞绝对数量减少，NK样T细胞大量扩增，没有证据表明PD-1蛋白表达增加。
- NK细胞的绝对数量及其脱粒功能得到了保留，但功能成熟和终末成熟的NK细胞数量减少，未成熟NK细胞和表达皮肤淋巴细胞相关抗原的NK亚群扩增。
- B细胞和免疫球蛋白M、A和E的绝对水平正常，而IgG抗体水平升高。白喉和破伤风特异性抗体水平具有保护作用。
全血二代基因测序揭示，患者体内IL2RG基因出现体细胞突变[c.191T→C(p.V64A)]。这是一种杂合错义突变，发生在患有X连锁（由X染色体基因引起）严重联合免疫缺陷的人中。事实上，对患者家族中的女性（母亲、祖母和三个姐妹）的基因检测，也发现她们是这一突变的杂合携带者（但因女性有两条X基因而未发病）。错义突变（missense mutation）：由于DNA链上的碱基替换，改变了特定的遗传密码，并引起合成的多肽链中的一个氨基酸被另一个氨基酸取代。
不过，突变型和野生型等位基因在患者全血DNA中的分布相似。进一步测序结果显示，患者T细胞中的上述致病基因突变逆转，但在NK细胞和单核细胞等其他免疫细胞，只有等位基因突变的证据。由IL2RG编码的蛋白质与多种白细胞介素（IL-2/4/7/9/15和21）有关，这一突变导致细胞内信号受损，突变NK细胞响应IL-2和IL-15刺激的信号水平明显降低；但在突变逆转的CD4+和CD8+T细胞中则没有出现这种情况。此外，这一突变还导致NK细胞毒性功能的严重降低。论文指出，此前血液检测发现的NK样CD8+ T细胞扩增，可能是由于，为了弥补NK特异性细胞毒性功能，携带野生型IL2RG等位基因的CD8+ T细胞出现了无效补偿性扩增。与此同时，诊疗团队对患者皮肤和口咽部10个位点的微生物组进行了基因测序，结果发现患者皮肤上HPV丰度明显增加，尤其富含α-HPV，这是与上皮发育不良相关的最典型HPV类别。考虑患者免疫功能异常而导致严重HPV感染，以及HPV-16相关鼻癌进展风险增加，诊疗团队决定对患者采取消融和免疫治疗的综合方案。2017年7月，针对鼻癌进行了光动力激光消融，以最大限度地降低进展风险。在2017年11月，患者接受了强度降低的同种异体（allogeneic）造血细胞移植，骨髓移植物来自他的姐姐——一名杂合的IL2RG突变携带者，并且与患者的人类白细胞抗原相匹配。造血细胞移植后，患者恢复良好。60天后已经观察到供体骨髓和NK细胞的完全（>95%）嵌合，6个月后观察到供体T细胞和B细胞的完全嵌合。移植3年后，临床检查和PET-CT检查未观察到鼻部发育不良或鳞状细胞癌复发（下图D-E）；移植1年后还注意到皮肤疣的显著消退（下图F-G）。▲患者移植前后的鼻部恢复对比（D-E）和皮肤疣消退对比（F-G）。（图片来源：参考资料[1]）
移植后，患者的NK细胞免疫表型和细胞毒性功能完全恢复，包括治疗前扩增的NK样CD8+T细胞也恢复了正常水平。患者体内也产生了针对HPV的强烈免疫反应。一方面，为他捐赠骨髓的姐姐接种过HPV疫苗，另一方面，造血细胞移植也改善了他本身的免疫功能。患者皮肤微生物群也恢复正常，复查结果显示，高危HPV明显减少，皮肤上不同HPV亚型的分布与健康人相似在论文讨论中，研究团队指出，IL2RG突变在这例患者中表现为病毒性临床症状。在这个病例中，与HPV感染相关的免疫功能可能涉及抗原呈递和适应性细胞毒性功能，以及先天NK细胞介导的细胞毒性功能。患者在移植后对HPV的免疫反应，主要体现在针对HPV-16 L衣壳抗原的T细胞反应（代表预防性而非治疗性潜在作用），而针对HPV-16 E6抗原的T细胞反应在移植前后保持稳定。此外，患者体内的IL-2和IL-4的信号通路也有所恢复。论文特别指出，这证实了NK细胞在控制该患者HPV相关疾病中的主要作用，尽管在不同的临床条件下，T细胞、单核细胞和组织驻留的骨髓细胞都可能参与控制HPV相关疾病。这个病例的免疫功能检测结果和造血细胞一致后HPV相关症状的改善，强调了NK细胞在人类宿主防御中的关键作用，尤其是对HPV相关疾病的易感性和预后的影响。在免疫功能低下人群中，结合局部消融治疗和免疫干预，增强适应性和先天性NK细胞介导的免疫监视，可能有助于预防高度不典型增生或恶性病变，并改善HPV相关的临床结局。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问NEJM官网阅读完整论文。参考资料
[1] Andrea Lisco, et al., (2021). Treatment of Relapsing HPV Diseases by Restored Function of Natural Killer Cells. The N Engl J Med, Treatment of Relapsing HPV Diseases by Restored Function of Natural Killer Cells
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