Nature | 组蛋白变体H2A.Z组装失败引发子宫肌瘤

子宫肌瘤（uterine leiomyomas, ULs）作为女性生殖器官中最常见的肿瘤，女性50岁之间的累计发病率高达70%，约1/4的患者会表现出相关症状，比如疼痛、经血过多、腹水、生育能力下降。近年来对ULs发病机制的研究发现，ULs至少与3种基因的异常有关：70%的ULs病患携带有MED12基因的突变，10-15%的病患会出现染色体异常引起的HMGA2基因活化【1】，1%病患完全丢失FH基因【2】。然而，目前已有的研究结果并不能清楚阐释ULs发生的具体分子机理。

2021年8月4日，来自芬兰赫尔辛基大学的Lauri A. Aaltonen和Eevi Kaasinen团队在Nature杂志在线发表了题为Deficient H2A.Z deposition is associated with genesis of uterine leiomyoma的研究论文。通过对2263例ULs肿瘤组织和正常子宫肌层组织进行多组学分析发现，ULs的发生与染色质重塑酶SRCAP (Snf2 related CREBBP activator protein) 突变后引起的组蛋白变体H2A.Z组装缺陷有关。该研究为我们理解ULs的发生机制，指导ULs的早期诊断和治疗提供了坚实的生物学理论基础。

为了探究UL的分子特征，研究人员开展了“芬兰肌瘤”（Finland Myoma Study）研究项目，该项目包含了728位病人，2263例新鲜冷冻的肿瘤组织及配对的正常子宫肌层组织。研究者根据基因的突变情况，对ULs进行了分类（图1）。通过单核苷酸多态性分析，研究者发现这些病例中，1.2%（27/2186）ULs缺失了FH；77.4% (1751/2263) ULs发生MED12突变；7.3%（165/655）ULs高表达HMGA2。通过进一步的RNA-seq分析，研究人员鉴定出了一类携带SRCAP突变的ULs: 其中有24例ULs发生了YEATS4基因的缺失，17例ULs发生了SRCAP复合物其他亚基的突变，说明SRCAP复合物的异常突变很可能与ULs的发生相关。

图1. ULs分类策略

染色质重塑复合物SRCAP的主要功能是将组蛋白变体H2A.Z（常规组蛋白H2A的重要变体之一）组装入核小体。H2A.Z已被报道广泛参与转录调节、基因组稳定性【3】，并与肿瘤发生相关【4-5】。因此，在后续的研究中，H2A.Z与ULs发生的关系成为了研究重点。研究人员通过多组学结合的方式，发现SRCAP复合物成员（例如YEATS4基因）发生失活突变后，引起H2A.Z表达量降低、组装失败等异常，进而使得下游靶基因如: CBX2/4/8, SATB2, HOXA13等高表达，最终引发肿瘤（图2）。

图2. YEATS4突变引发ULs的分子机制示意图

更有意思的是，之前的研究显示已知的ULs驱动基因（MED12, HMGA2和FH）之间是相互排斥和独立的，而该研究发现HMGA高表达的ULs中也出现了H2A.Z表达量降低；MED12突变的ULs中出现H2A.Z组装异常。这些研究结果暗示H2A.Z异常与HMGA和MED12 引起的ULs之间存在一定的相关性。因此，作者认为不同类型ULs之间的共通性值得进一步探索，找到ULs发生的共通性有利于人们找到诊断和治疗ULs的新方法。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03747-1

[1] Bertsch, E. et al. MED12 and HMGA2 mutations: two independent genetic events in uterine leiomyoma and leiomyosarcoma. Mod. Pathol. 27, 1144–1153 (2014).

[2] Lehtonen, R. et al. Biallelic inactivation of fumarate hydratase (FH) occurs in nonsyndromic uterine leiomyomas but is rare in other tumors. Am. J. Pathol. 164, 17–22 (2004).

[3] Giaimo, B. D., Ferrante, F., Herchenröther, A., Hake, S. B. & Borggrefe, T. The histone variant H2A.Z in gene regulation. Epigenetics Chromatin 12, 37 (2019).

[4] Vardabasso, C. et al. Histone variant H2A.Z.2 mediates proliferation and drug sensitivity of malignant melanoma. Mol. Cell 59, 75–88 (2015).

[5] Hsu, C.-C. et al. Recognition of histone acetylation by the GAS41 YEATS domain promotes H2A.Z deposition in non-small cell lung cancer. Genes Dev. 32, 58–69 (2018).