大咖访谈 | 李志铭教授：CLL患者BTK抑制剂耐药原因及治疗选择

为进一步促进国内外白血病和淋巴瘤领域的交流与发展，“第六届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛暨CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟巡讲——哈尔滨站”于2021年7月8-10日在哈尔滨举办。本次论坛汇聚了国内外众多优秀的白血病和淋巴瘤专家，对新药研发及临床应用等问题进行了深入探讨和交流。值此期间，医脉通有幸邀到中山大学肿瘤防治中心李志铭教授接受采访，就慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂耐药原因及治疗选择进行分享。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴增殖性疾病，来源于成熟的单克隆B淋巴细胞。CLL主要发生于中老年人群，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，且常合并其他疾病。以BTK抑制剂为代表的靶向治疗药物改善了CLL患者的预后，开启了CLL治疗的“无化疗”新时代。然而，部分患者会出现BTK抑制剂耐药的情况，预后较差。

李志铭教授表示，目前来说，BTK抑制剂耐药机制仍有较多探索的空间。大家最为认可的是C481位点发生C481S突变，由此BTK抑制剂无法完全结合BTK靶点，从而产生耐药。另外下游的PLCγ2突变也是BTK抑制剂耐药的常见机制。多项BTK抑制剂耐药机制的研究和探索正在进行中，有研究发现，免疫治疗相关因素可能也与BTK抑制剂耐药相关，期待其进一步的研究结果。

李志铭教授表示，目前BTK抑制剂耐药的问题非常棘手。既往报道显示使用BTK抑制剂后疾病进展的CLL患者预后差，其他新型药物可以有效改善BTK抑制剂耐药CLL患者的预后，但目前新药治疗疗效数据有限，现有多为小样本前瞻性研究和回顾性队列研究。

对于BTK抑制剂耐药的CLL患者，李志铭教授表示可以考虑进行CAR-T细胞治疗。一项小样本研究纳入了24例伊布替尼耐药的复发难治性（R/R）CLL患者，予以CD19-CAR-T细胞治疗，总缓解率（ORR）为71%，其中完全缓解（CR）率为17%，提示CAR-T细胞疗法是该类患者可选择的治疗方案。此外还有更多CAR-T细胞治疗的相关研究正在探索中，期待其出色的临床结果。

另外，CLL患者BTK抑制剂耐药后也可以选择PI3K抑制剂。在2020年ASH年会上报道的“U2方案”（PI3Kδ抑制剂Umbralisib和新型CD20单抗Ublituximab组成）治疗BTK抑制剂耐药的CLL患者的ORR可达80%以上，且耐受良好。此外，新型BTK抑制剂LOXO-305是一种高度选择性的非共价BTK抑制剂，具有最小的脱靶激酶抑制效应，能与BTK C481S结合，1期临床试验中，在26例CLL/SLL患者中耐受性良好。有待于大样本的临床研究的更多探索。