极低LDL-C水平（<30mg/dL）安全吗？｜证据概览

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低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是一种已被证实可导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病因素。目前临床上可用的显著降低LDL-C水平的药物包括他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂。越来越多的患者会达到极低LDL-C水平（<30mg/dL）。心血管事件减少与LDL-C水平降低呈线性关系，但较低LDL-C水平与显著的临床不良反应（如新发糖尿病或可能的出血性卒中）是否相关仍存在争议，需要长期数据来评估安全性。

本文对降脂药物试验进行了回顾，并总结了达到极低LDL-C水平的益处和潜在不良反应。鉴于极低LDL-C水平的心血管获益与短期安全性风险，在特定的高危人群中达到极低LDL-C水平可能有利。

LDL-C与冠状动脉疾病（CAD）风险呈对数线性相关。研究显示，降低LDL-C与显著减少主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死[MI]、卒中、冠状动脉重建和不稳定心绞痛）相关。近年来，强效降低LDL-C水平药物（高强度他汀类药物、他汀/依折麦布联合、PCSK9抑制剂依洛尤单抗和阿利西尤单抗）相继问世，它们在短至中期的随访中副作用相对最小。有研究显示，即使LDL-C达到极低水平，心血管益处也会随着LDL-C的降低而继续增加。然而，目前尚不清楚极低LDL-C水平本身是否与显著的临床不良反应相关，现有文献存在争议。对于极低LDL-C水平的患者，鲜有亚组研究表明有更高的不良事件发生率，而其他亚组研究报道无任何不良事件。随着越来越多服用强效降脂药物的患者达到极低LDL-C水平，评估极低LDL-C水平的长期安全性至关重要。

鉴于最近的数据显示，LDL-C水平低的患者预后良好，且未证实存在副作用，欧洲和美国胆固醇管理指南已在高危患者中采用了更积极的降脂方法。2016 ESC心血管疾病（CVD）预防指南建议，对于基线水平为70~135mg/dL的高危患者，LDL-C目标为70mg/dL或至少降低50%。2019 ESC/EAS胆固醇指南建议，对于高危患者，降低LDL-C水平至<55 mg/dL来进行一级和二级预防（I类）；对于在2年内发生第二次心血管事件的患者，降低LDL-C水平至<40mg/dL（IIb类）。

与极低LDL-C水平相关的遗传疾病包括PCSK9功能缺失突变、无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症、家族性混合低脂血症、乳糜微粒潴留和Smith Lemli Opitz综合征。健康新生儿的LDL-C基线水平较低（30~70mg/dL），且部分健康新生儿的LDL-C水平甚至<30mg/dL。

极低LDL-C水平患者的亚组分析

HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）、NPC1L1抑制剂（依折麦布）和PCSK9抑制剂（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）是显著降低LDL-C水平和心血管事件发生率的降脂药物。

在使用降脂药物（高强度他汀、他汀/依折麦布联合、他汀/PCSK9联合、PCSK9抑制剂单药治疗）的多项试验（如JUPITER、PROVE-IT TIMI-22、JUPITER、IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY试验）中，10%~25%治疗组患者达到极低LDL-C水平（表1）。其中，PCSK9抑制剂联合他汀±依折麦布可最大程度地降低LDL-C水平。在FOURIER试验中，依洛尤单抗治疗4周时的中位LDL-C水平为19.4mg/dL（<0.5mmol/L），在接下来的168周有略微升高的趋势。

表1 各种降脂药物的相关临床试验

实现极低LDL-C水平的益处

较低的LDL-C水平可能具有动脉粥样硬化保护作用，可降低心血管事件的发生率。有研究显示，LDL-C水平与动脉粥样硬化体积进展百分比之间存在线性关系，范围从110mg/dL到低至20mg/dL。

针对达到极低LDL-C水平患者的亚组研究表明，与LDL-C>30mg/dL的患者相比，极低LDL-C水平患者的心血管死亡、MI、缺血性卒中、冠状动脉血运重建和不稳定心绞痛的复合事件发生率显著降低且具有统计学意义。

心血管临床获益可能与LDL-C水平呈对数线性关系，随着LDL-C的降低而单调增加，甚至对开始使用降脂药物且基线LDL-C<70mg/dL的患者也有益处，无论是否通过他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂的任意组合实现。FOURIER试验并未显示心血管获益的平台期，即使LDL-C水平低至10mg/dL。

在对符合3年随访条件的患者进行的ODYSSEY OUTCOMES试验的预设分析中，阿利西尤单抗降低了全因死亡（风险比[HR] 0.78；95% CI 0.65~0.94；P=0.01）。该试验的事后分析表明，阿利西尤单抗组的全因死亡率随LDL-C水平的降低而下降，直至30mg/dL（模型的调整P值=0.017线性趋势）。对于LDL-C低于30mg/dL，全因死亡率是否会继续下降尚不清楚。

实现极低LDL-C水平的安全性和耐受性

1.神经系统

鉴于胆固醇是脑细胞的主要膜成分，强效降低LDL-C水平对神经认知功能的影响是人们较为担心的问题。

OSLER研究表明，与他汀治疗的患者相比，接受依洛尤单抗+他汀治疗的患者报告的神经认知事件（如谵妄、认知和注意力障碍、痴呆和健忘症、思维和感知障碍及精神障碍）在统计学上更多（0.9% vs. 0.3%）;然而，在达到极低LDL-C水平的患者和未达到极低LDL-C水平的患者之间，神经认知事件的风险并无显著差异。

EBBINGHAUS试验是FOURIER试验的一项亚组研究，评估了依洛尤单抗对神经认知功能的影响，中位时间为19个月时，依洛尤单抗+他汀组与单纯他汀组患者的认知功能无差异。根据分层标准，达到极低LDL-C水平的亚组之间认知功能也无差异（包括LDL-C<25mg/dL的患者）。然而，考虑到EBBINGHAUS研究的局限性，如随访时间短（中位随访时间为19个月）、纳入的患者相对年轻（平均年龄63岁）以及排除已知痴呆或轻度认知障碍的患者，有必要对高危患者可能出现的记忆/认知功能进行长期监测。

此外，其他PCSK9抑制剂的研究数据并未显示LDL-C降低与神经认知障碍之间存在任何显著相关性。值得注意的是，大脑胆固醇调节主要依赖于大脑中局部内源胆固醇合成，而非循环血浆胆固醇。因此，降低外周LDL-C的降脂药物不太可能对脑胆固醇水平产生显著影响。

几项研究报告了较低的LDL-C与出血性卒中发病率或相关死亡率之间可能存在相关性。然而，多项荟萃分析未发现出血性卒中与他汀类药物使用或降低LDL-C之间存在任何关联。

2.内分泌系统

他汀类药物的使用与新发糖尿病的发生率适度增加有关。一项纳入91140名参与者的他汀类药物随机对照试验（RCT）的荟萃分析显示，总体而言患者的心血管获益大于新发糖尿病风险的增加。迄今为止，尚无研究显示PCSK9抑制剂增加空腹血糖或新发糖尿病发病率。FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES试验结果未显示PCSK9抑制剂+他汀联合治疗的患者新发糖尿病发生率有任何显著增加。

目前也不清楚极低LDL-C水平的患者是否会增加新发糖尿病的发病率。在对5项他汀试验数据的汇总分析中，与中等剂量治疗相比，他汀类药物强化治疗与更高新发糖尿病风险相关。JUPITER试验的一项亚组研究显示，LDL-C水平大幅降低（70%）的患者新发糖尿病的风险未增加，因此，新发糖尿病风险与LDL-C水平降低的程度无关。

3.胃肠道系统

JUPITER试验的一项亚组研究中，LDL-C<30mg/dL的患者肝胆疾病（所有原因）发病率显著升高，这是由于未指明的胆道疾病和胆石症/胆总管结石的发病率增加所致。然而JUPITER试验的中位随访时间仅1.9年。另有其他4项针对极低LDL-C水平的患者的亚组研究并未发现极低LDL-C水平与较高的肝胆疾病发生率之间存在任何显著相关性。有研究显示，经阿利西尤单抗治疗LDL-C<25mg/dL的患者肝脂肪变性的风险未增加，而肝脂肪变性是家族性低脂蛋白血症患者常见的并发症。

4.视觉系统

HOPE-3试验中，每天服用瑞舒伐他汀10mg的患者比安慰剂组的白内障手术次数显著增加。FOURIER试验和IMPROVE-IT试验同样未发现极低LDL-C水平与白内障之间存在任何显著相关性。ODYSSEY OUTCOMES试验中，阿利西尤单抗组和安慰剂组的白内障发生率分别为1.3%和1.4%，这也支持降低LDL-C不会增加白内障发生率。

5.癌症

纳入多项他汀类药物治疗试验的CTT荟萃分析未发现他汀类药物治疗与任何部位特异性癌症或总体癌症发病率之间存在任何相关性（相对风险[RR] 1.00，95%CI 0.96~1.04），目前暂无LDL-C达到很低水平的亚组研究或长期安全随访的亚组研究表明与更高的癌症发病率有任何相关性。

6.死亡

很少有受混杂因素影响的观察性和前瞻性队列研究评估较低的LDL-C水平与总体死亡率之间的潜在相关性。较低LDL-C和总胆固醇水平在老年人、中国人、芬兰人和意大利人中与较高的死亡率线性平行。与较高LDL-C水平的对照患者相比，因急性心梗住院的LDL-C<77mg/dL患者的院内死亡率更高，因严重社区获得性肺炎（CAP）需要重症监护病房住院的LDL-C≤21mg/dL患者住院生存率更低。

结语

目前的证据显示，极低LDL-C与主要副作用之间缺乏显著相关性。多数研究显示，极低LDL-C与糖尿病、出血性卒中、血尿、失眠、肝胆疾病以及白内障发生率增加无显著关联。

目前一些用于治疗高胆固醇血症的新药已经被批准或正在进行研究，预计将提供获得极低LDL-C水平的安全性相关信息。

Inclisiran是一种siRNA PCSK9抑制剂，每6个月皮下注射一次可使LDL-C降低50%。低LDL-C水平持续18个月，16%接受Inclisiran治疗的患者LDL-C<25mg/dL。ORION-4是一项正在进行的多中心、双盲RCT，招募15000名患者，旨在评估Inclisiran对降低心血管事件的影响。

Bempedoic acid是一种口服降脂药，在最大耐受他汀治疗基础上，可进一步显著降低LDL-C水平，未观察到肌肉相关不良反应，但伴有相关的高尿酸血症和痛风风险。CLEAR Outcomes是一项随机、双盲RCT，招募14000名参与者，旨在评估Bempedoic acid对他汀不耐受患者主要心血管事件的影响。

抗ANGPTL3抗体Evinacumab和针对ANGPTL3-mRNA的反义寡核苷酸目前正在进行治疗血脂异常的临床试验。在III期试验中，MTP抑制剂Lomitapide和ApoB-100 mRNA抑制剂Mipomersen显著降低了纯合子家族性低胆固醇血症（HoFH）患者的LDL-C水平，但使用MTP和ApoB-100 mRNA抑制剂已被证明会导致肝毒性和肝脂肪变性。这些药物仅被FDA批准用于治疗HoFH患者。基于与低胆固醇血症人群相关的研究，最近开发的几种治疗高胆固醇血症的新药物是转化医学的胜利。

考虑到有效和安全的降脂药物的可用性，以及更新的指南中更积极的一级和二级预防建议，越来越多的患者可能达到极低LDL-C水平（<30mg/dL）。目前相关证据支持心血管临床获益随着LDL-C水平的降低而增加。然而，在RCT中，关于LDL-C<15mg/dL的长期安全性数据有限，令人担忧。到目前为止，尚不清楚降低LDL-C水平至30 mg/dL以下是否会增加潜在的并发症和/或费用。此外，在对高危患者使用额外降脂药物将LDL-C进一步降低至极低水平（<30 mg/dL）之前，需要评估成本-效益、相对心血管益处和伴随的共病（如高甘油三酯血症）。考虑到极低LDL-C水平对心血管的潜在益处和短期安全性，在特定的高危亚群患者中达到如此低的水平可能有利。需要进一步的研究来比较非LDL-C降低干预与积极LDL-C降低的净临床效益，以及比较达到极低LDL-C水平与当前推荐目标的有效性和安全性。

文献索引：Angelos D. Karagiannis, Anurag Mehta, Devinder S. Dhindsa, et al. How Low Is Safe? The Frontier of Very Low (<30 mg/dL) LDL Cholesterol. Eur Heart J. 2021; 42(22): 2154-2169.

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