撰文 | 考拉王的桉树
责编 | 兮
无法完全根除癌细胞的转移,仍然是最重要的临床挑战之一,也是癌症死亡的主要来源。因为现有的大多数治疗方式,几乎总是会留下一个残留癌细胞库,传统上称为最小残留病灶(MRD),由此不可避免地出现复发【1】。对于不可避免的耐药性进化,最广为接受的解释是基因的改变。然而,最近有研究发现,药物耐受持久性 (DTP) 表型 (指药物治疗后存活的能力) 可以通过非突变机制短暂获得。【2】之前作者通过研究BRAF突变的黑色素瘤对促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 靶向治疗的响应,报道了四种不同的DTP转录状态,【3】本文主要研究对象是一种neural crest stem-like cell state (NCSCs) 。
另外,除了药物耐受性可以通过非基因突变形式获得,抗药性 (指的是暴露于治疗后仍能增殖的能力) 也可能在无基因改变的情况下发展【4】。之前的基因组分析未能确定MAPK抗性黑色素瘤细胞稳定发展的遗传原因【5】,鉴于黑色素瘤是具有最高突变负荷的肿瘤类型,暗示非遗传抗性可能非常普遍。因此,对非遗传耐药机制的进一步了解可能会产生跨肿瘤类型的有效治疗策略。
2021年6月17日,来自比利时癌症生物学中心的Jean-Christophe Marine教授团队在 Cancer Cell 上发表题为Evolutionary predictability of genetic versus nongenetic resistance to anticancer drugs in melanoma的研究长文,发现肿瘤反复选择遗传或非遗传的抗药性发展路径,而进化路径的选择是由最小残留病灶 (MRD) 细胞组成决定的,是患者依赖性的,因此可能是可预测的。
为了评估非遗传机制对黑色素瘤靶向治疗抗药性发展的贡献程度,作者对具有MAPKi抗性的59份临床样本全外显子组测序 (WES) 数据集进行了多中心荟萃分析。发现药物处理的约20%样本没有显示任何已知的促进抗药性的基因突变。作者之前确定了药物耐受性的NCSCs是黑色素瘤复发的一个潜在驱动因素,通过对临床样本RNA测序数据集进行分析,发现约20%的样本中富集了NCSCs基因表达特征。这些结果表明NCSC出现在大约20%的药物处理的临床样本中,并提出了这些细胞作为非遗传性肿瘤复发的细胞来源的可能性。
为了测试这种可能性,作者选择使用患者来源的异种移植物 (PDXs) 作为相关的体内临床前模型。在几乎所有PDX模型中,药物治疗都不同程度地抑制了肿瘤的生长,但最终所有小鼠的肿瘤都在治疗后再次发展。但观察到两种不同的表现形式: 第一组药物响应相对温和且时间有限,而另一组药物响应更明显,而且只有在长时间的药物耐受性后才会观察到肿瘤再生。这些反应曲线与BRAF突变黑色素瘤患者长期随访观察到的各种临床行为一致。第1组反映了通常所说的内在抗性,而第2组模拟获得性抗性。
第一组中所有PDXs中都检测到了导致抗药性的遗传事件,表明这些模型中的抗药性是由耐药亚克隆的存在驱动的。相比之下,从属于第2组的模型中均未发现抗药突变,更进一步的全外显子测序也没有发现任何潜在的耐药突变。选择和扩增一个抗性克隆有望增加变异等位基因频率,然而,TRes纯度和拷贝数归一化等位基因频率表明没有单个基因不同的克隆亚群存在。这些数据表明这一组模型中的癌细胞通过非遗传重编程过程获得了抗药生长的能力。与此一致的是,这一组耐药癌细胞在无药物处理的情况下移植和扩增一段时间后,再次表现出对药物的响应。这一观察结果提出了一种有趣的可能性,耐药性是通过遗传机制还是非遗传机制发生,是患者依赖性的,因此可能是可预测的。
因此,作者推断MRD的细胞组成可能是决定抗性源于遗传或非遗传机制的关键决定性因素,并假设NCSCs的存在可能有利于非遗传抗性的获得。单细胞测序结果表明FAK信号在NCSCs中被选择性激活,通过抑制FAK靶向NCSCs可以延缓治疗耐药性的发生。这些数据表明在MRD存在的NCSC耐药亚群是发展非遗传耐药性所必需的,确定了一种临床兼容的方法,可以有效地防止NCSCs在MRD中的积累。
结论,本文探讨了癌细胞获得性抗药性的不同机制,肿瘤反复地选择遗传或非遗传的耐药进化轨迹,最小残留病灶的细胞组成决定了抗性的进化路径,是患者依赖性的,癌症复发存在“见人下碟”的现象。另外,FAK信号在黑色素瘤非遗传性抗药性进化中被激活,通过抑制FAK靶向NCSCs可以延缓治疗抗药性的发生。尽管中靶向NCSCs的药物足以避免非遗传抗药性的发展,但并不能防止复发,抗药性最终依然可以通过基因突变获得而产生的。
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.05.015
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