乔贵宾教授：展现硬实力，奥希替尼用于早期NSCLC术后辅助治疗成绩卓越

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%。随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，全球多项研究表明靶向治疗药物大大改善携带相应驱动基因的非小细胞癌患者的预后，延长生存期^[1-5]。尤其是在表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性患者中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在晚期患者中的引用更是大幅改善了预后。更令人欣喜的是，EGFR-TKI在早中期患者同样交出优异答卷。2021年4月，奥希替尼已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。对此，“医学界”特邀广东省人民医院乔贵宾教授就早中期NSCLC治疗模式及未来的治疗格局等相关话题发表看法。

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近20年来，肺癌的外科领域取得了长足的进步，众多新型外科手术逐渐进入大众的视野。目前，早期肺癌以解剖型肺切除、微创技术（胸腔镜）等手术技术为主要治疗手段，尤其是以胸腔镜微创技术为代表的肺癌微创外科技术可谓是突飞猛进，在临床实践中是众多患者的首选。乔贵宾教授表示：“90%的肺癌手术均是肺癌胸腔镜微创外科手术，病人在接受微创手术后，不仅能让创伤小，患者术后的恢复也更快。此外，随着肺癌筛查和体检的重视，肺小结节变得越来越常见，微创外科技术应用范围也更加广泛，例如精准的肺段切除是患有肺小结节的患者、早期的肺癌患者较为常见的手术方式。除此之外，随着单孔胸腔镜技术、机器人手术的推广，为患者带来更多的治疗选择。”

以往的传统肺癌手术是大切口开胸手术，切口往往长达25-30cm，对患者创伤大，术中与术后还要面临发生各种并发症的风险。随着外科技术不断的改良，医疗学者提出了快速康复的理念，乔贵宾教授道：“外科领域中，通过快速康复理念迅速的推广和实施，来优化围手术期以及手术过程中的诸多环节，让患者在外科手术治疗后，能够快速康复，并在短期内恢复正常的肺功能状态和生活质量。总体来说，外科微创技术概念和快速康复理念的传播不仅是外科技术的革新，同时也是改善患者生存质量的重大突破。“

尽管根据《2020中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》指示，IA期非小细胞肺癌在术后不建议辅助化疗，IB期非小细胞肺癌由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗，但是第八版肺癌美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期显示病理分期为IB、IIA、IIB和IIIA患者的5年生存率均未超过80%，IB期5年生存率也仅仅达到了73%。这意味着，即使接受了手术治疗，最终还是会有一部分患者难逃肿瘤复发转移的结局。因此，探索高疗效的术后辅助治疗，改善患者生存结局是迫切需要解决的问题。

对于II期-IIIA期NSCLC患者，辅助治疗方案仍然以含铂双药方案为标准治疗方案，但疗效仍然不能令人满意，且由于不良反应显著，许多患者无法耐受。EGFR是NSCLC其中一个重要的驱动基因，随着EGFR-TKI在晚期肺癌患者中所发挥的显著疗效，将EGFR-TKI用于辅助治疗一直是众多学者研究的热点领域。早前，BR.19^[6]以及RADIANT^[7]研究均探索了TKI在EGFR 非选择NSCLC人群中的术后辅助治疗价值，但均以失败告终，研究显示,与安慰剂相比，辅助TKI并未能进一步改善无病生存期（DFS）。

然而令人惊喜的是，在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会和世界肺癌大会（WCLC）上公布的ADAURA^[8]研究结果表明，第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗完全切除的II-IIIB期（T3N2，AJCC8）EGFR突变阳性NSCLC患者可以显著延长无病生存期（DFS），并降低颅内病灶复发或转移风险。对于该项研究结果，乔贵宾教授认为：“ADAURA研究结果不仅引起了医疗学者的重点关注，在肺癌领域也是一次革命性的进展，这项研究首次证实了在早中期、可手术患者中术后选择第三代TKI作为辅助治疗可为患者带来极大的获益。同时，研究结果也被FDA和各国家权威部门所认可与接受，并批准奥希替尼可辅助治疗术后伴有EGFR突变的患者。奥希替尼不仅在DFS上优于化疗，毒副反应也更小，安全性更高。除此之外，由于奥希替尼的给药方式是口服给药，避免了患者多次往返医院，在家中口服用药即可，为患者提供了极大的便利。“

ADAURA研究是一项国际多中心的双盲、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼作为辅助治疗在IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）EGFR敏感突变阳性、接受完全切除术后非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。结果显示，对比安慰机组，奥希替尼组将DFS显著延长，疾病复发或死亡风险降低了83%（p<0.001）。在所有人群[IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）]中也发现了类似的DFS获益，疾病复发或死亡的风险降低了80%，甚至在IB期疾病中也看到了DFS的获益。接受奥希替尼组与安慰剂组24个月的DFS率分别为89% vs52%。此次结果中所报告的安全性和耐受性与先前转移性非小细胞肺癌的研究结果一致。

II-IIIA期患者DFS

整体人群DFS

早在2017年，基于AURA3研究结果，奥希替尼被NMPA批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的晚期NSCLC患者中。继获得二线治疗适应证后，奥希替尼又靠着III期FLAURA研究数据攻破一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的阵地。但奥希替尼带给肺癌患者的惊喜并未止步于此，2021年，基于ADAURA研究，NMPA又批准了奥希替尼用作EGFR突变NSCLC患者肿瘤切除术后的辅助治疗的适应证。此次获批之前，《NCCN临床实践指南：NSCLC（2021.V1）》已将奥希替尼推荐用于IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）术后携带EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗。对于奥希替尼近年取得的硕果，乔贵宾教授同样寄予了厚望，他认为：“奥希替尼在辅助治疗中所发挥的作用缩短了肺癌患者走向治愈的距离，但是这样优秀的药物，不应满足于眼下所取得的成就，未来是否可以用在新辅助治疗，甚至是围手术期的治疗中应值得去继续探索，我也非常期待更多的临床研究可以告诉我们这个答案。“