各位同道，大家好！我是天津医科大学总医院付蓉医生。今天为大家介绍2021 EHA 关于华氏巨球蛋白血症的两篇poster，均1989-2018年30年间荷兰淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM） 患者治疗和生存结局的相关研究。
LPL/WM是一种罕见的淋巴组织的恶性肿瘤。尽管在过去的几十年中，在治疗方面取得了一些进展，但这些进展对患者生存的影响尚不清楚。目前也缺乏LPL/WM基于人群的相关研究。本研究旨在评估荷兰30年期间LPL/WM患者的一线治疗情况以及相对生存率的变化趋势。
研究入组了1989-2018年间确诊的，并在2020年接受了生存率随访的所有LPL/WM患者，数据来源于荷兰癌症登记处（NCR）。主要治疗方案的相关数据，即未接受抗肿瘤治疗（即观察与等待）和接受抗肿瘤治疗（例如化疗）情况也源自荷兰癌症登记处。利妥昔单抗相关的使用信息仅限于2007年以后确诊的患者。
研究将患者分为4个时期（1989-1995年、1996-2002年、2003-2010年和2011-2018年）和3个年龄组（<65岁、66-75岁和>75岁）。对有症状患者的抗肿瘤治疗方案进行了汇总，并按诊断年份、三个年龄组和 IPSS 风险组进行分层。计算相对生存率（RS）以估算疾病特异性生存率。
本研究共纳入6232例LPL/WM患者（中位年龄70岁；61%为男性）。由于观察与等待的治疗策略更广泛应用，确诊时使用抗肿瘤药物治疗比例逐渐减少。2011-2018年间，三个年龄组接受一线抗肿瘤治疗的患者比例分别为41%、38%和40%。2007年以后的数据显示，随着免疫化疗比例的增加，单独使用化疗的患者比例逐渐减少。2014-2018年期间诊断的患者中60%存在症状。960名存在症状患者的主要治疗方案数据显示，DRC方案是所有年龄组中最常使用的治疗方案，它的使用率自2014年至2018年从14%增至39%。2014年至2018年期间，R-CP方案或RCVP方案的使用率有所减少。接受抗肿瘤治疗的患者比例随IPSS风险升高而增加。随着时间的推移，所有年龄组的5年相对生存率均显著增加。具体来看，1989-1995年期间三个年龄组的5年相对生存率分别为75%、65%和46%，而2011-2018年分别为93%、85%和79%。对依据年龄分层的相对生存率的多因素分析显示，与2003-2010年相比，2011-2018年期间的相对生存率并未进一步提升。在荷兰的当代临床实践中，化疗几乎不再使用。虽然2000年初利妥昔单抗的出现改善了LPL/WM患者的整体生存率，但是后利妥昔单抗治疗时代生存率并没有进一步提高。因此，我们需要对后利妥昔单抗时代的研究进行长期随访，评估新药引入后的影响，以进一步提高LPL/WM患者的生存率。
第二篇摘要在第一篇的基础上引出了一个新的概念: 条件相对生存率（CRS），指自诊断以来存活特定时间后，根据一般人群的预期寿命校正后的生存概率。研究计算了诊断时的5年RS和诊断后15年内每年的5年相对生存率，条件设定为患者当年年初存活。提出这个概念是基于使用回顾性的生存率指标过于消极，应使用积极的、前瞻性的生存率指标。
全部患者在诊断时的5年RS为86%，之后逐年下降，在诊断后15年降至75%。根据性别分组后整体趋势不变，RS随时间下降的情况在不同性别间无差异。诊断时的5年RS在不同年龄组之间存在统计学差异，年龄≤65岁和> 65岁患者的RS分别为93%和82%。在诊断时年龄≤65岁和> 65岁的患者中，5年CRS均随着存活时间的延长而逐年下降。与年龄相关的生存差距在随访期间持续存在。与一般人群相比，当前确诊的LPL/WM患者即使在确诊后存活15年，仍有较高的死亡风险。该疾病仍不可治愈，在整个疾病过程中会多次复发。CRS数据为LPL/WM患者提供诊断后每年生存的预期信息，并为医生提供了针对性监测和随访的方法。研究结果也表明，需要新的治疗策略来降低LPL/WM患者的短期和长期死亡率。从传统化疗时代，到以利妥昔单抗为代表的免疫化疗时代，再到靶向药物治疗时代，WM的诊疗模式和治疗目标都有了新的改变。既往经过基于利妥昔单抗的免疫化疗或联合蛋白酶体抑制剂方案治疗后，达到不同缓解深度的患者，其无进展生存期（PFS）可能存在些许差别，但整体总生存期（OS）之间无明显差别。本研究也在基于人群的研究中证实了这样的结果。
由于WM是不可治愈的疾病，同时大部分WM患者为老年患者，存在各种合并症，追求CR不能带来更多生存获益，所以WM的治疗目标也由追求CR转变为追求疾病控制。以伊布替尼为代表的BTK抑制剂的出现开创了WM全新治疗格局。相关研究显示，伊布替尼治疗初治或复发难治的WM患者，ORR均达90%以上，并且对利妥昔耐药的患者也有效。iNNOVATE 研究已随访5年，伊布替尼联合利妥昔单抗的 54个月 PFS 率达68%，不同基因型或治疗状态患者均可在PFS上获益。安全性方面，5年随访期间，仅2例患者发生神经病变进展，3-4级中性粒细胞减少的发生率仅为15.9%，因不良反应停药率为8%。目前伊布替尼的WM适应证也进入医保目录，极大地降低了患者的支付门槛，使得更多WM患者获益。
CRC number：MED-ONC-CN-2249 Approval date：2021/6/16
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