结直肠癌一线获批 K药掀起精准免疫浪潮

2021年6月15日，美国默沙东公司宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，国内俗称K药）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。该新适应证的获批是基于一项全球关键III期临床试验KEYNOTE-177的数据分析结果。

同样基于KEYNOTE-177研究结果，K药此前已于2020年6月和2021年1月分别在美国和欧盟获批单药用于一线治疗MSI-HdMMR不可切除/转移性CRC。

CRC具有很强的异质性。但是约15%的CRC患者可表现为MSI-H/dMMR，在晚期患者中，这个比例约5%。早在2015年，美国《新英格兰医学杂志》刊登了一项K药单药用于标准治疗无效的转移性CRC的II期临床研究，其结果显示^[1]K药单药治疗dMMR人群的疗效显著优于错配修复功能正常（pMMR）的患者，中位PFS和OS未达到，而pMMR人群的中位PFS为2.2个月（95%CI 1.4-2.8），中位OS 5.0个月（95% CI 3.0-未达到）。

K药治疗dMMR和pMMR CRC的PFS（A）和OS（B）^[1]

此研究确立了dMMR作为PD-1免疫检查点抑制剂治疗疗效的预测生物标志物。

2017年5月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准K药单药治疗MSI-H/dMMR的实体瘤，包括结直肠、小细胞肺癌、宫颈癌等15个不同部位的恶性肿瘤。这是全球首款获批的不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，是精准医学的一个里程碑。

至今，在所有PD-(L)1单抗中，仍仅有K药一个PD-1单抗得此殊荣。

2020年6月16日，美国FDA加速批准K药单药治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H，定义为TMB≥10突变/兆碱基）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，是精准医学的又一个里程碑，K药也因此被戴上“精准免疫之王“的桂冠，成为最精准的PD-1。

刚刚结束的2021美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了KEYNOTE-177的最终OS结果，结果显示^[2]，在中位随访逾44个月[K药治疗组44.5（36.0-60.3）个月，对照组44.4（36.2-58.6）个月]时，K药组的中位OS尚未达到，对照组中位OS 36.7个月，死亡风险降低26%（HR 0.74；95%CI 0.53-1.03；P=0.0359）。在有60%的对照组患者出现疾病进展后接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的干扰情况下，K药治疗组仍显示了长期的OS获益趋势，在36个月时，K药组有61%的患者仍然存活，相比对照组提升了11%。

KEYNOTE-177 最终OS分析结果^[2]

考虑到出现远处转移的晚期CRC患者的5年生存率一般不足20%，61%的3年生存率是一个惊人的数字。但这并非K药首次显示精准的免疫单药一线治疗的威力和魅力。

在2020 ASCO大会上，K药单药一线治疗晚期恶性黑色素瘤的中位随访66.8个月的随访结果显示5年OS率43%^[3]；在2020年ESMO大会上，K药单药一线治疗PD-L1高表达（PD-L1≥50%）的晚期非小细胞肺癌瘤的中位随访59.9个月的KEYNOTE-024随访结果显示5年OS率31.9%^[4]。

值得注意的是，K药此次在国内获批的单药一线治疗MSI-H/dMMR的mCRC适应证也是继其在晚期非小细胞肺癌、二线局部晚期和转移性食管鳞癌、转移性或不可切除的复发性头颈鳞癌治疗领域获批单药治疗精选人群适应证之后，又一个在生物标志物指导下实施精准PD-1治疗的适应证，让K药成为国内当之无愧的“精准免疫之王”。

KEYNOTE-177研究于2020年ASCO大会首次发布了中期分析结果^[5]，此次在ASCO发布的研究结果也更新了PFS，以及ORR和安全性等次要终点的数据分析结果^[2]：

• K药组中位PFS为16.5（5.4-38.1）个月，是对照化疗组（8.2个月）的两倍，（HR=0.59；95%CI 0.45-0.79；P=0.0002）；

• K药组最终确定的ORR为45.1%（20 CR，49 PR），对照组33.1%（6 CR，45 PR）；

• K药组中位缓解时间（DOR）未达到（2.3+ to 53.5+），对照组10.6个月 （2.8 to 48.3+）；

• K药组3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为21.6%，对照组66.4%。

而此次中国获批的适应证是在MSI-H/dMMR基础上更精准地细分人群，这更益于找到最有可能得到长期生存获益的人群。

KEYNOTE-177的亚组分析结果显示，在KRAS或NRAS野生型的MSI-H/dMMR人群中，死亡风险降低幅度更显著，达到45%，提示越精准筛选人群，越能发挥免疫治疗带来的生存获益优势^[1]。

KEYNOTE-177亚组OS分析结果^[2]

此次K药适应证的获批意味着国内KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性MSI-H/dMMR这部分精准筛选的CRC患者将有机会不仅从K药治疗种获得长期生存甚至临床治愈的可能，而且还能享受到“去化疗”后的高质量生存。