一文整理：内分泌罕见病之「21-羟化酶缺乏症」

21-OHD由位于染色体6p21.3区域内的CYP21A2基因突变引起。其编码的蛋白为21羟化酶（P450c21）。该酶催化17羟孕酮（17-OHP）转化为11-脱氧皮质醇，同时催化孕酮转化为11-脱氧皮质酮，二者分别为皮质醇和醛固酮的前体。

21羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇水平合成减少，通过负反馈使垂体ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而醛固酮分泌不足激活上游肾素和血管紧张素Ⅱ的分泌，同时由于中间产物的堆积，为性激素（在肾上腺皮质主要为雄激素）合成提供了异常增多的底物，产生了旁路代谢亢进的特征性后果——高雄激素血症。雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）。

CYP21A2基因的突变类型有百余种，80％存在基因型和表型的相关性。当突变导致21羟化酶活性低于1％时，表现为严重失盐，呈现低钠血症和高钾血症，新生儿肾上腺危象。当酶活性残留为1％～2％时，醛固酮还可维持在正常范围，失盐倾向低（但应激时仍可发生）。酶活性保留有20％～50％时，皮质醇合成几乎不受损。按基因型-临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类型：①经典型21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分为失盐型（salt wasting，SW，约占75％）和单纯男性化型（simple virilizing，SV，约占25％）；②非经典型21-OHD（non classical CAH，NCCAH）。

CAH根据缺陷酶的种类可分为多种类型。21-OHD是最常见的类型，占90％～95％。国内外的多数研究提示新生儿筛查发病率为1/20000～1/10000。

21-OHD的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。新生儿起病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能不足的表现，如软弱无力、恶心、呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色素沉着和生长迟缓等。肾上腺危象常是21-OHD SW型在新生儿期的首发表现，表现为严重低血钠、高血钾、低血容量性休克，可伴有低血糖，由应激诱发。严重的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系统表现，严重的高钾血症则可引起致命的心律失常。

高雄激素血症在不同年龄表现不一。经典型21-OHD的女性患儿出生时外生殖器有不同程度男性化。轻者表现为孤立性阴蒂肥大，重者外生殖器可接近男性，大阴唇呈阴囊样，阴蒂呈尿道下裂型阴茎样，并具共通的尿道阴道口。但大阴唇内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫）。男性新生儿期和婴儿期时可能无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断的常见原因。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早现；女性患儿呈现异性性早熟。长期高水平性激素刺激下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，发展为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发性闭经或月经稀发。21-OHD非经典型在青春期或成年后被拟诊为多囊卵巢综合征时才被确诊为21-OHD。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使终身高受损。

其他表现包括皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。NCCAH儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现，也仅有表现为生长加速和骨龄快速进展。

1.血清17-OHP

17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。一般而言，17-OHP升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但17-OHP与ACTH一样都是应激激素，因此在有应激的情况下，或患儿抽血哭闹严重时都可较实际水平有明显的升高，解读结果时需考虑到此种因素。

2.基础血清皮质醇和ACTH

经典型患者血清皮质醇降低伴ACTH升高。也有21-OHD患者皮质醇在正常范围，而ACTH升高，需结合其他指标综合判断。21-OHD非经典型患者两种激素基本在正常范围。

3.雄激素

各雄激素测定值需按照性别、年龄和青春发育期建立的正常参照值判断。雄烯二酮与17-OHP有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。DHEAS在多囊卵巢综合征中亦可有升高。

4.血浆肾素浓度或肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮

肾素在21-OHD SW型升高，但诊断特异性不高。部分非失盐型患者肾素也可升高，肾素是盐皮质激素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持失盐型诊断，但有1/4患儿血清醛固酮可正常。

5.染色体

染色体主要用于除外46，XY性发育异常疾病。

6.影像学

肾上腺的B超和CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺（发育不良）病变鉴别。女性应完善子宫、双附件B超，2岁开始需检查骨龄。

7.基因诊断

21-OHD的基因诊断无论对生化诊断明确或者不明确的鉴别诊断都十分重要，并且能诊断杂合子携带者，对遗传咨询也非常重要。

21-OHD诊断需综合临床表现、包括17-OHP在内的各相关激素浓度来加以判断，基因检测可进一步明确诊断。目前国内较多地区已开展21-OHD的新生儿筛查，对于足跟血筛查17-OHP阳性者，需按照筛查共识操作。

NCCAH患者血清皮质醇正常或在正常下限。ACTH正常或临界高值。用17-OHP基础值诊断具不确定性，基因检测极其重要。

常见的需要与21-OHD鉴别诊断的疾病包括：

1.11β-羟化酶缺陷（CYP11B1基因突变）

也有高雄激素血症，极少有出生时失盐表现，常见盐皮质激素过多如水钠潴留、低血钾和高血压等，肾素-血管紧张素水平低，孕酮与17-OHP升高。但部分患者血压可正常，必要时需行基因检测与21-OHD鉴别。

2.17α-羟化酶缺陷症（CYP17A1基因突变）

此酶同时还具有17，20-裂链酶的活性，临床表现为盐皮质激素增多的症状，如低血钾、高血压以及性激素不足的表现，如女性青春发育缺失，男性女性化。孕酮升高，17-OHP降低或正常。

3.先天性遗传性肾上腺发育不良

是由于NR0B1基因或SF1基因突变导致的先天性肾上腺皮质功能减退，可合并性腺功能低下，其影像学多表现为肾上腺发育不良。

4.肾上腺皮质肿瘤

肾上腺皮质肿瘤（尤其是儿童）常以高雄激素血症的临床表现起病，伴或不伴皮质醇增多症，甚至有17-OHP显著升高，但ACTH明显低下是鉴别要点。影像学证实占位病变。

5.多囊卵巢综合征

对于青春期或成年期因月经失调或高雄激素血症就诊的女性患者，NCCAH的表现可与多囊卵巢综合征有一定重叠，且多囊卵巢综合征亦可出现DHEAS的升高，可通过中剂量地塞米松抑制试验鉴别，必要时行CYP21A2基因检测以明确诊断。

1.治疗目标

按照21-OHD不同类型制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要量的糖皮质激素，同时合理抑制高雄激素血症，尽可能恢复正常生长发育的轨迹，达到理想的终身高，改善远期生殖健康。

2.糖皮质激素治疗

氢化可的松是基础用药，需要终生的替代治疗。建议分别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案。未停止生长者，建议用氢化可的松替代。达到成年身高后，可以给半衰期相对长的制剂，如泼尼松或地塞米松。氢化可的松替代治疗方案需在参照药物代谢动力学的原则上建立个体化方案。根据年龄设定剂量，分次给药，根据监测进行剂量调节。替代治疗剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能控制在最低有效剂量，避免过量对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。在应激状态和疾病时需对糖皮质激素的剂量进行调整。一般儿童用量氢化可的松10～15mg/m^2，每日分3次口服；成人用量15～25mg/d，每日分2～3次口服。

3.盐皮质激素治疗

需要在防止失盐危象同时，关注盐激素敏感性的年龄变化规律及时调整剂量，避免发生医源性高血压。21-OHD失盐型在糖皮质激素基础上联用盐皮质激素可以减少糖皮质激素的总量及长期不良反应。氟氢可的松是目前唯一的盐皮质激素制剂，可以每日分1～2次服用，剂量按对盐皮质激素敏感性的年龄改变规律设置，根据监测进行剂量调节。由于至今尚未有判断疗效的单一激素以及固定的切点的“金标准”，建议需结合激素和临床指标监测综合判断，实现达到个体化治疗的最理想目标。一般儿童用量氟氢可的松0.05～0.2mg/d，每日分1～2次服用；成人剂量0.05～0.2mg/d，每日1次口服。

4.生长激素和促性腺激素释放激素类似物

对于性早熟严重，骨龄超前明显，预测成年身高损失较多者，可考虑生长激素治疗。对于已经发生中枢性性早熟的患者，可联合促性腺激素释放激素类似物。但此类药物对于终身高的改善与患者原发病的控制、对药物的治疗反应、对骨龄超前的程度、父母的遗传身高等多方面因素有关，因此治疗效果个体差异较大。

在治疗过程中需要定期询问患者的症状，包括糖皮质激素和盐皮质激素替代不足的症状，如纳差、乏力、头晕等，近期有无应激及肾上腺危象的发生，还需要询问有无替代过多的症状，如贪食、体重增加、无力等。监测血压、电解质、血糖、ACTH、17-OHP、睾酮、雄烯二酮、肾素浓度或肾素活性、血管紧张素Ⅱ、LH、FSH等评价原发病控制情况，调整糖皮质激素和盐皮质激素的剂量。此外，还需要关注糖脂代谢、骨密度等糖皮质激素长期治疗的不良反应。

对于男性患者，超过8岁应定期监测睾丸内肾上腺残余瘤（TARTs）。TARTs对21-OHD男性患者成年的生精功能有较大影响。

图1 21-羟化酶缺乏症诊疗流程

以上内容摘自：中华人民共和国国家卫生健康委员会.罕见病诊疗指南（2019年版）[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.