▎药明康德/报道
将研发(R&D)生产率保持在可持续的水平是当前医药行业面临的主要挑战之一。这其中包含很多原因,比如过度看重数量而不是质量,导致容易的化合物而非正确的化合物产生;临床试验的保守;监管障碍的增多;追求项目进展胜过追求真相等等。
2005-2010年之间,医药公司阿斯利康(AstraZeneca)遭遇到严重的研发生产率危机。根据国际药品研究中心(CMR)的统计数据显示,当时医药产业的平均水平是5%(以新药3期临床完成率来定义),而阿斯利康的该指标仅为4%。
2010年,阿斯利康对新药研发战略进行了全面审查后,创建了一个新的“5R框架”来指导新的候选药物的发现和开发。
近日,阿斯利康IMED生物技术部门IMED(Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit)执行副总裁Mene Pangalos博士在《Nature Reviews Drug Discovery》发表了一篇最新综述(点击文末“阅读原文”可获取PDF),回顾了阿斯利康的这项战略改革的实施成果,解释了5R框架是如何帮助提高研发生产率,获得有效的药物开发成果。在短短的五年时间里,阿斯利康完成3期临床试验的药物比例从4%提高到了19%,提高了5倍。这些经验,可能对其他研发型公司也有一定的启发和借鉴意义。
▲阿斯利康IMED生物技术部门副总裁Mene Pangalos博士(图片来源:阿斯利康官网)
首先,阿斯利康通过分析现有研发管线,找到项目终止的主要原因,以及哪些项目会有成功产出的结论。首先,阿斯利康把在研项目分为4个研究阶段:临床前(GLP毒理到IND)、1期(完成首次人体试验,包括安全性、耐受性和剂量评估)、2a期(早期药物活性评估)和2b期(概念验证阶段,剂量反应)。然后,通过调查问卷和采访的方式,使研究团队深入参与项目评估,最终得到项目的类别:active(进行中),closed(终止)和successful(从该阶段进入下一个阶段)。采用这个方法,阿斯利康对自己的142个在研项目进行评估,发现94个项目被终止,临床前终止和临床阶段终止的项目数量分别是33和61个。进一步与行业平均值比较后发现,阿斯利康的1期临床成功率较高,2期和3期临床成功率低。
最后,阿斯利康提出新药研发的5R框架,具体包括:正确的靶点(Right Target),正确的组织(Right Tissue),正确的安全性(Right Safety),正确的患者(Right Patient)和正确商业潜力(Right Commercial Potential)。
▲ 阿斯利康新药研发战略的5R框架(图片来源:《Nature Reviews Drug Discovery》)
正确的靶点
正确的靶点是5R原则的最重要的一条,也是阿斯利康新药研发决策的核心。阿斯利康相信,如果没有“正确”的靶点,再完美的化合物也不能变成药物。在选择靶点时,应该综合考虑靶标与疾病的强关联、差异化有效性和具有可预测的生物标记物3个维度。对靶标的优选直接造成了研发项目的减少,以及靶标类型的变化。2012-2016年,阿斯利康启动的研发项目只有76个,远低于2010-2015年间的287个;1/3以上的靶点都是激酶,G蛋白偶联受体(GPCR)和离子通道靶标则逐渐失去关注。
▲ 2005-2016年间,阿斯利康“进行中”的研发项目(a)及靶点类别(b)(图片来源:《Nature Reviews Drug Discovery》)
另一方面,阿斯利康更加重视全新作用机制的靶点。例如许多项目针对激酶的别构调节剂,而非经典的竞争性抑制剂。此外,阿斯利康还投资新的技术平台,包括干细胞、表型筛选、精准基因组编辑(CRISPR和TALEN)和下一代测序等,来发现全新、遗传验证的靶点。阿斯利康还与英国曼彻斯特大学癌症科学研究所,研究人工智能(AI)在早期临床试验中的应用。在心血管和代谢疾病中,阿斯利康近期与中国科学院大学周斌教授联合研究分泌因子在心脏再生中的重要性。
正确的组织
正确的组织意味着改进人体药物动力学(PK)预测准确性,增加临床作用机制验证(POM,Proof of Mechanism),减少PK/PD问题导致的临床前项目失败。阿斯利康将临床前的“吸收,分布,代谢,排泄”(ADME)和安全性数据纳入对药物在患者体内作用的预测,从而改善候选药物的质量,使其在研发后期不会因为安全性或其他问题而失败。
▲ 人体PK预测准确性(a)以及POM对研发成功率的影响(b)(图片来源:《Nature Reviews Drug Discovery》)
正确的安全性
“正确的安全性”是5R框架的核心要素,安全性评估的变化有助于确定早期的临床前安全性信号,并将体外和体内数据纳入未来人体用药的定量风险评估。通过计算机模拟和体外安全性分析来评估先导物分子对重要器官的潜在影响。在研发早期使用新型的人体器官模型,如3D肝脏或人类干细胞(iPSC)生成的心肌细胞模型,可以减少药物产生的肝脏或心脏毒性风险(导致临床失败的两个主要的安全性因素)。因为这一战略的实施,2012-2016年间,阿斯利康因为安全性终止的早期研发项目数为零。
临床试验失败率也有所降低,临床1期有5个项目终止(63%降到38%)和临床2期有1个项目终止(3%降到8%),并且通常是由于意想不到的、特殊的安全原因而终止。对于仍然存在的特殊安全性案例或无法解释的毒性,阿斯利康采用更多的体外和体内模型改进临床转化。一种领先的技术是微生理系统(MPS),能在生物工程芯片上培养人类来源的细胞,更好地还原组织微环境,循环流动和细胞间的相互作用。
▲ 2005-2016年间,阿斯利康各阶段研发项目失败的原因(图片来源:《Nature Reviews Drug Discovery》)
正确的患者
为了把正确的药物与正确的患者相匹配,阿斯利康在药物发现项目的早期阶段采用生物标志物进行患者分层。通过建立可搜索,可访问的人体组织生物库,改善筛选检测和新型生物标志物。
致癌驱动突变在临床试验中被广泛使用作为选择性生物标记物。例如,AKT1和PIK3CA突变的患者是AKT抑制剂(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制剂(GDC0941和BYL719)的用药人群的筛选指标。基因拷贝数变异/基因扩增,如MET原癌基因表达提示对MET抑制剂(onartuzumab, savolitinib 和capmatinib)敏感。包括最近,PD-L1表达量的临床意义正在许多临床试验中得到验证,如在一项使用PD1单抗一线治疗非小细胞肺癌的临床试验中,PD-L1表达量大于50%的患者更有可能获益。而在呼吸系统疾病中,选择“正确”患者的生物标记物包括循环生物标志物如免疫细胞类型。
▲ 伴随诊断/个体化医疗(PHC)对阿斯利康研发项目的影响(图片来源:《Nature Reviews Drug Discovery》)
2012-2016年间,阿斯利康80%的研发项目中都实施了患者选择策略。选择“正确”的患者,使得62%的临床试验顺利进入下一阶段,而不选择患者的这一比例为44%。因此,在药物发现项目的早期阶段就应该考虑患者分层,能够及时开发选择患者的生物标记物,并在同时开发伴随诊断试剂。专注于定义“正确的患者”,阿斯利康在2012 - 2016年间推出了9项伴随诊断测试,而2005-2010年仅有1项。阿斯利康已经为EGFR,EGFR T790M,BRCA和PD-L1引入了基于生物标志物的诊断测试,以鉴别最有可能从靶向治疗中获益的非小细胞肺癌,卵巢癌和膀胱癌患者。同时,还积极采用循环肿瘤DNA等新型检测手段。
正确的商业潜力
一般的医药公司可能会基于商业潜力推进研发管线,而忽略了药物背后的科学意义。这往往会导致中晚期临床试验的失败。阿斯利康也意识到这一点,因此提出了更加注重药物差异性的战略。在研发项目的临床早期,“正确的商业”并不会主导决策。只有当一个项目进入3期临床时,才需要进行完整的商业评估,分析患者群体的大小,未满足的医疗需求,竞争环境和可能的商业销售预测等。
成果
由于实施了5R战略,2012-2016年间,阿斯利康有15个化学小分子或生物大分子新药进入3期临床试验,其中6个成功上市!其中最著名的例子当属奥希替尼osimertinib (AZD9291),被称为最快完成研发和上市的药物之一。奥希替尼选择了“正确”的靶点T790M突变,并且同步开发了伴随诊断(cobas®)来筛选“正确”的患者,带有阳性突变的患者药物响应率是61%,远高于阴性突变的患者21%。鉴于临床试验的成功,2015年,奥希替尼被FDA批准上市,治疗T790M阳性突变的非小细胞肺癌患者。
▲ 2012-2016年间,阿斯利康进入3期临床的新分子实体,包括上市(图片来源:《Nature》)
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参考资料:
[1] Impact of a five-dimensional framework on R&D productivity at AstraZeneca
[2] Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework
[3] 阿斯利康官网