5-HT1A受体及5-HT1A受体激动剂在精神神经疾病中的研究进展 | 文献述评

作者：王绪轶 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所  

5-HT系统是人脑中重要的神经递质系统，目前确定了十几种5-HT受体类型，包括5-HT1-7，每个受体还有不同亚型，不同亚型以及分布的脑区不同，其作用也不尽相同。

总体上说，5-HT受体在脑内广泛分布，它的功能主要包括植物神经调节、行为与情绪、睡眠、疼痛；其它如认知等。在这些受体中，目前研究最为关注的是5-HT1A受体，因为5-HT1A受体与神经元的发育和可塑性、应激以及免疫密切相关。它还和与多个神经精神性障碍（例如精神分裂症、抑郁、焦虑、物质滥用、痴呆等疾病）密切相关。更为重要的是5-HT1A受体还可以调节神经元和其它受体的功能，和许多行为关系密切。

1. 5-HT1A受体和5-HT神经元

5-HT1A受体是分布最为广泛的5-HT受体之一，5-HT1A受体分布于5-HT神经元的胞体和树突上，位于中缝核和5-HT释放的终末部位。5-HT1A受体是突触前膜树突上唯一的5-HT受体，可反馈性减弱神经冲动传导和减少5-HT的释放，进而调节5-HT神经元的活性。电生理研究表明5-HT1A激动剂能够抑制大鼠的5-HT神经元（位于中缝核）的放电，而5-HT1A拮抗剂则能够拮抗这种效应。体外实验也发现5-HT1A激动剂能够抑制多处脑区5-HT神经元的兴奋性。过去认为主要是突触前5-HT1A受体调节5-HT神经元的活性，现在研究认为突触后的5-HT1A受体在5-HT神经元的活性调解中也发挥作用。

2. 5-HT1A受体与其它受体的相互作用 

1）与5-HT2A受体之间的相互作用

急性使用5-HT1A受体激动剂可以延长5-HT2A受体的脱敏，慢性使用5-HT1A受体激动剂可以加强5-HT2A受体介导的甩头反应，并导致额叶的5-HT2A受体密度下降，5-HT1A受体拮抗剂可以抵消5-HT2A受体激动剂的抗强直的效应，激动5-HT2A受体可以减轻5-HT1A受体介导的体温反应，以上结果说明5-HT2A受体通过激活5-HT1A受体来达到抗强直的效应，而5-HT2A受体可以抑制5-HT1A受体介导的体温效应。

2）与5-HT3受体之间的相互作用

研究发现5-HT1A受体激动剂可以明显减轻5-HT3受体激动剂导致的下丘脑反应，说明这两个受体在下丘脑调节方面存在相互作用。慢性激活5-HT3受体，随着5-HT3受体反馈性的脱敏，5-HT1A受体的活性也下降了。这进一步说明两个受体之间存在相互作用。

3）与5-HT7受体之间的相互作用

5-HT7受体是5-HT受体家族中发现和研究比较晚的受体，但近年来关注度不断提升：5-HT7受体与5-HT诱导的昼夜节律有关；参与调控记忆、情绪、运动和探索行为；5-HT7受体与焦虑、抑郁相关，尤其重度抑郁高度相关。研究发现5-HT1A受体与5-HT7受体有很多相关性：5-HT1A和5-HT7受体编码基因同源性较高（约40%）；5-HT1A和5-HT7受体都参与体温的调节，并具有抗抑郁作用；大脑中缝核5-HT1A自身受体的脱敏和内化是其发挥作用的重要理论基础；体内外研究均发现5-HT1A和5-HT7受体有同聚体、异聚体和内化现象；很多药物与5-HT1A和5-HT7受体都具有较高亲和力。慢性激动5-HT7受体会使5-HT1A受体脱敏。

4）与非5-HT受体之间的关系

除了和其它5-HT受体有相互作用，5-HT1A还和非5-HT受体也有相互作用。研究表明5-HT1A和5-HT转运体在调节神经递质释放时存在生理和药理方面的关联。许多证据显示5-HT1A受体还和GABA释放以及NMDA受体功能有关。5-HT1A受体还参与激活和抑制多巴胺的释放，5-HT1A激动剂增加了皮质的DA释放。5-HT1A受体还和D2受体在调节锥体外系神经元功能方面相互作用。多个研究发现5-HT1A激动剂可以减轻或消除D2受体激动剂导致的强直和重复动作。

综上所述，5-HT1A受体和其它5-HT受体以及非5-HT受体都存在广泛的相互作用，它能够调节其它受体的功能，进而影响相应的生理和病理过程。很多针对5-HT1A受体的药物的研发正是基于这些调节作用。

3. 5-HT1A受体调节的行为

1）5-HT1A受体与焦虑、抑郁和自杀

研究发现5-HT1A受体与焦虑的关系已经20多年了，各种动物研究和人体研究均证实5-HT1A受体激动剂具有抗焦虑作用。大量证据表明5-HT1A受体与抑郁和自杀关系密切，动物研究发现抑郁的猴子全脑5-HT1A受体减少，尸检发现抑郁自杀患者的5-HT1A自身受体结合增加。众所周知，SSRI类药物治疗抑郁症起效较慢，这取决于5-HT1A自身受体，SSRI类药物减少了5-HT1A自身受体的数目，进而导致5-HT神经元激活并释放5-HT。

2）5-HT1A受体与其它行为

研究发现5-HT1A受体和自发动作、对新奇事物的反应，酒精和毒品成瘾、饮水行为等关系密切。5-HT1A受体参与调节睡眠和性唤起，5-HT1A受体激动剂可以延长REM的潜伏期，抑制REM。给雄性大鼠5-HT1A受体激动剂，可以剂量依赖的减少对它对雌性大鼠的行为和性激素反应。研究发现5-HT1A受体还参与调节大鼠的攻击性，边缘系统的5-HT1A受体与攻击相关的情绪关系密切。

总之，5-HT1A受体和许多行为关系密切，这些行为有些是我们的基本需求，如睡眠、性行为、饮水行为等，有些则与病理行为关系密切，包括抑郁、焦虑、攻击、成瘾、强直等。这是由于存在这种密切的关联，所以针对5-HT1A受体可能可以开发出针对上述行为的治疗药物。

1. 焦虑障碍

5-HT1A受体部分激动剂主要通过调节5-HT功能而产生抗焦虑作用，丁螺环酮、坦度螺酮均属于此类药物。与其它抗焦虑药物如苯二氮䓬类药物相比，5-HT1A受体部分激动剂抗焦虑疗效相当，但镇静作用较轻，不易引起呼吸抑制及运动障碍，而且没有滥用的风险。

2. 抑郁症

2004年就有学者提出，添加5-HT1A受体激动剂可加快SSRIs治疗效果，增加疗效。Stahl精神药理学精要中也明确指出，5-HT1A受体部分激动剂可用作SSRIs的增效剂。临床实践中，对于病情严重的难治性抑郁症，合用5-HT1A受体部分激动剂坦度螺酮可明确增加疗效。

3. 精神分裂症

将D2受体拮抗剂或半激动剂与5-HT1A受体激动剂联合起来是最近发展新一代抗精神病药物的思路之一（包括bifeprunox、aripiprazole和 SSR181505），这样既可以消除锥体外系不良反应，又可以治疗精神分裂症的阴性、阳性症状和认知损害。Sumiyoshi认为，5-HT1A激动剂之所以可以改善认知功能，一方面通过激动5-HT1A自身受体，调节5-HT能活性而促进前额叶皮质多巴胺释放；另一方面可能是对脑皮质或海马突触后膜上5-HT1A受体的直接效应，该受体分布于上述区域的神经锥体细胞，对人类的学习和记忆起重要作用。

4. 帕金森病

以5-HT1A受体为作用靶点，不仅可以改善帕金森病患者的情感症状（焦虑、抑郁），且对治疗帕金森病药引起的不良反应（左旋多巴引起的运动障碍）也具有改善作用。迟发性运动障碍患者在给予坦度螺酮治疗后，其帕金森样症状明显改善，推测其药理机制与5-HT受体部分激动剂抑制5-HT能活性、促进多巴胺的释放相关。

5-HT1A受体分布广泛，对神经元、其它受体具有调节作用，和很多行为具有密切的关联。因此针对5-HT1A受体的药物在神经、精神领域具有广泛的应用前景。期望随着研究的进一步深入，我们可以进一步了解5-HT1A受体的作用及其机制，为揭示神经、精神疾病的机制和新药的研发提供更多的理论依据。

参考文献

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