看免疫时代“K药”如何逆风翻盘

2020年10月，一年一度的“诺贝尔生理学或医学奖”颁发给Harvey J. Alter,Michael Houghton和 Charles M. Rice，以表彰三人发现丙型肝炎病毒的贡献。细数近些年的诺贝尔生理学或医学奖，会发现很多获奖者的获奖原因与重大疾病的发现或者治疗有着密切的关系，而我们要说的肿瘤免疫治疗，其实也与诺贝尔奖有关。

把时间拉回到2018年10月，诺贝尔生理学或医学奖被授予了美国的詹姆斯·艾利森与日本的本庶佑，以表彰他们在推动肿瘤免疫疗法上做出的卓越贡献，一时间，肿瘤免疫疗法再次成为了全球关注的焦点。

詹姆斯·艾利森（左）与本庶佑（右）

(图源为诺贝尔奖官网：www.nobelprize.org)

一提到免疫疗法，说来说去肯定绕不过“K药”这个字眼。所谓的“K药”，其实是默沙东（MSD）公司的一款PD-1抗体药物——帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)的简称这是一种人源单克隆抗体，因其商品名为Keytruda而得名。该药物是一种人源单克隆抗体，用于治疗黑色素瘤等实体肿瘤，同时期百时美施贵宝（BMS）开发的“O药”纳武单抗（Opdivo)是其主要竞品，而“O药”基于本庶佑以及美籍华裔科学家陈列平的专利开发而来，上市之初便成为一时风光的药物，直到“K药”后来崛起，“O.K”的局面开始发生了改变。

现在听起来，以K药为代表的一系列日渐成熟的免疫药物及作用机理是那么的顺理成章，可是就在十几年前，除了几个异想天开的“先行者”，相信免疫药物治疗癌症具有效益的业内专家可是打着灯笼也找不到的。K药，注定要经历一番波折。

2003年，荷兰的欧加农公司，开始寻找PD-1受体的激动剂，希望通过活化PD-1受体来钝化免疫T细胞，从而达到治疗自身免疫病的目的。这个项目的初衷不仅与癌症治疗没有任何关系，而且还是与当时业界主流相反的思路。到了2005年，团队都没有得到任何好的激动剂，但却意外得到了活性很高的拮抗剂。虽然团队并不清楚怎么利用该拮抗剂，但在当时欧加农的科学家Gregory Carven、Hans van Eenennaam、John Dulos等人再三考虑下，决定在充满争议的癌症免疫疗法上进行尝试。

团队手里的抗体来自于小鼠，与人体没有兼容性，除了做临床前研究外，并无法应用于临床试验。于是在2006年，他们找到了英国的医学研究委员会（MRC),与它下属研究部门MRCT（现LifeArc）合作，希望得到该抗体的人源化版本。MRCT不负众望，于2008年成功地向欧加农团队交付了高活性、高专一性的人源化单克隆抗体，Pembrolizumab向前迈出了关键的一大步。

图注：2006年MRCT在BIO向欧加农介绍抗体人源化这项技术；2007年，欧加农和MRCT达成交易；2008年MRCT就向欧加农交付了人源化单克隆抗体；2014年，帕博利珠单抗通过FDA批准上市。

然而，还没等欧加农公司开始对这个人源化单克隆抗体进行任何实质性的研究，欧加农就被先灵葆雅以140亿美元的价格收购，这个才刚刚开始进行的抗体项目也就进入先灵葆雅的名下。

遗憾的是，先灵葆雅高层在对欧加农在研项目评估时，由于当时并没有人看好PD-1抗体项目，这个欧加农视为高度优先计划的项目，被先灵葆雅降低了优先度。

虽然并不被高层所看好，公司还是组织了项目团队，按照正常的药物开发流程设计了抗体的临床研究并开始讨论如何着手实施。也许是冥冥之中上天自有安排，就在先灵葆雅拿不定主意要不要把这个项目推上临床的时候，它自己就又被美国医药巨头默沙东给兼并了。

2009年，又一次兼并后的整合和项目评估。这次这款PD-1抗体就没那么幸运了：项目的开发团队被默沙东解散，抗体被贴上了出售的标签，只要愿意出个价，就可以打包带走。

此时的默沙东，还没有将目光聚焦到肿瘤药物领域。所以，当默沙东决定终止这个项目并解散开发团队时，并没有让人感到特别意外。此时的其他肿瘤制药巨头，也没有发现这个抗体所拥有的潜在价值，眼看着它静静地摆在货架上，痛失良机。

难道这个价值连城的抗体分子就真的这样夭折了吗？

非也非也！竞争对手百时美施贵宝的一篇论文，让局面发生了峰回路转。

奈何偏偏这个节骨眼儿上，大意的百时美施贵宝主动“送了人头”，幸运终于降临在了K药的身上。

时间赶得不早不晚，就在2010年，百时美施贵在《新英格兰医学杂志》首次发表了伊匹单抗(商品名Yervoy)治疗难治性转移性黑色素瘤的成功的III期临床研究，该药物靶向虽与PD-1不同但相关的T细胞抑制剂分子CTLA4，却预示了检查点抑制剂的可行性，这使得当时肿瘤免疫治疗领域的主流观点发生了改变。随后消息又传出百时美施贵宝通过收购Medarex而获得PD-1早期分子Nivolumab（即O药）也显现出一些颇具希望的迹象。肿瘤免疫治疗，再次进入了众人的视野。

嗅觉敏锐的默沙东高层似乎嗅出了肿瘤免疫治疗的巨大前景，在庆幸这款PD-1抗体还没被贱卖的同时，及时调整研发策略，把货架上快“吃灰”的抗体拿了回来，他们迅速重组了项目团队，在2010年底向FDA提交新药申请（IND),并在2011年初开始为第一项临床试验招募临床试验者。一支高效的研发团队又迅速组建起来。

然而默沙东并没有什么值得庆祝的，等待他们的是十分严峻的挑战，一切才刚刚开始。根据当时的信息推断，施贵宝的PD-1抗体早在2006年就已向FDA提交了新药申请，刚刚进入赛道的默沙东比对手整整落后了4年，想要赶超施贵宝，这似乎成为了“不可能完成的使命”。但默沙东的项目团队并没有自乱阵脚，他们迅速设计制订了一个积极的临床开发计划，试图实现弯道超车。就此，一场你追我赶的抗体开发拉开了大幕。

2011年，K药如期进入I期临床试验。I期临床与其他临床研究别无二异，对用药剂量的研究，考察对晚期患者的安全性和耐受性，以及一些有效性实验，是典型的I期流程。I期结果反馈显示，对PD-1相应的黑色素瘤患者的实验结果特别理想，于是项目组将实验范围锁定在黑色素瘤上。实验结果令人震惊，首批7名受试者中有6人显示客观响应。初期结果展现出了非常乐观的临床数据，这大大增强了整个团队的信心。研发团队决定扩大I期临床的规模，最终增长到了一支规模达到655例转移性黑色素瘤患者和相似数量肺癌患者的临床试验组，这也成为了肿瘤药物开发有史以来最大的I期临床试验。

仅仅是临床实验的大规模成功，还不足以让默沙东实现弯道超车。2012年，FDA计划实施一项使新药批准更加迅速的“突破性疗法认定”(BTD)的政策。幸运的是，在一次国际安全性研究会议上，默沙东的一位非临床安全负责人刚好从前FDA同事口中得知了这个非常重要的信息。鉴于黑色素瘤I期临床试验所取得的积极成果，默沙东率先于2013年1月申请并获得了K药的BTD资格，成为该政策推出以来，第二个获得这个资格的实验药物。但是默沙东并没有对外公布这一消息，因为它不想让潜在竞争对手也通过这一政策获得加速上市。

图注：PD-1是跨膜程序性细胞死亡1蛋白（也称为PDCD1和CD279）。作为免疫检查点分子，它与PD-L1（PD-1配体1或CD274）相互作用。细胞表面上的PD-L1与免疫细胞表面上的PD1结合，从而抑制了免疫细胞的活性。为了诱导PD-1检查点对T细胞的负调控，许多肿瘤表达了PD-L1。帕博利珠单抗抑制T细胞与肿瘤细胞之间PD-1和PD-L1的检查点结合，从而诱导免疫应答反应

在黑色素瘤临床试验进展顺利的同时，团队又盯上了非小细胞肺癌（NSCLC）这一领域，准备将药物用于NSCLC的二线治疗。值得一提的是，虽然在默沙东的紧追慢赶下，项目传来捷报连连，但是毕竟项目重启比百时美施贵宝晚了数年之久，想要真正获得快速审批上市，还是要在二线治疗中表现出超高的反应率。开发团队最终看中了在当时还饱受争议的生物标记物（biomarker）.他们大胆地选择了可在肿瘤表面高度表达的PD-L1分子作为标记物，通过它来帮助研究人员更有效的筛选出能接受免疫应答的患者。

虽然使用生物标记物筛选患者的做法饱受争议和质疑，但临床试验结果显示，确实在非小细胞肺癌以及三阴性乳腺癌、胃癌等肿瘤症状上都取得了较好的结果。方法证实确实可行，默沙东团队的大胆决策找对了方向。

占尽了天时地利人和，K药终于成功实现了弯道超车。2014年9月4日，FDA正式批准K药上市，它成为了美国第一个被批准用于晚期黑色素瘤治疗的PD-1抗体原研新药。在美国本土，从申报到上市，K药只用了164天，而此时的百时美施贵宝正忙于准备向默沙东提起诉讼，这使得K药比同类药物O药的本土获批早了3个多月，命运多舛、起步甚晚的K药终于迎来了自己的“开挂人生”。

手握全球首个PD-1抗体，百时美施贵宝布局了颇高的PD-1专利壁垒，在关键的专利（EP1537878）中更是对PD-1进行了功能性限定权利保护，即对PD-1抗体用于肿瘤治疗做了重重限制。想要绕过这些专利壁垒，绝非易事。就在K药获得FDA批准的当晚，百时美施贵宝联合小野制药向默沙东正式提起诉讼，一场不可避免的专利大战一触即发。

还好，在默沙东和施贵宝/小野制药两年多的较量后，2017年1月20日，双方终于就PD-1单抗的专利诉讼签署了一项涉及全球专利许可的协议：默沙东要向施贵宝/小野制药支付6.25亿美元的首付款，以及在 2017-2023 年间K药销售额的6.5%，2024-2026年间K药销售额的2.4%。虽然默沙东不得不为自己的“迟到”交了学费，但K药在称王的道路上终于扫清了最后一个障碍。

于2013年上任挂帅的研发负责人Roger Perlmutter博士（值得一提的是，就在今年10月3日，默沙东宣布Roger Perlmutter博士将于年底退休，在任七年间，他极大地推动了默沙东在肿瘤免疫疗法上的突破，也极大地丰富了默沙东的研发管线）,充分意识到K药的巨大潜力，他将抗体的开发潜力反馈给了决策层，默沙东决定不计成本，命令各部门全力以赴地做好K药的所有临床研究。原来应该按时间顺序进行的临床试验，现在改成了同时进行的平行试验。随着一系列III期临床实验的进行，K药愈发加快了进军的脚步。

自2014年K药、O药相继上市以来，为了占据更大的市场份额，O药和K药分别在适应症、专利上展开竞赛，当Opdivo在适应症数量上取得优势时，Keytruda将精力集中在肺癌市场中并获得胜利。临床试验的大胆设计，使K药得以成功逆袭。2018年Q2季度，K药开始追上O药，并在2018年以71.71亿美元的年收入超越O药67.35亿美元，而O药因接连在关键性III期临床试验上的折戟，使得PD-1的头把交椅开始易主。凭借着在适应症和销售额上的优势，K药超越了竞品O药，“O.K”完成了“K.O”!

图注：截止2019年Keytruda在FDA审批适应症的时间线

图注：2018年Q2季度,K药销售额正式超过O药

图注：根据一份来自301医院癌症中心一篇论文的两个图表表明，K药在NSCLC一线治疗中，无论是联合治疗还是PD-1抑制剂单药的治疗效果都要优于O药

2018年2月11日，国家药监局（NMPA）开始受理K药的上市申请，7月25日，K药正式获批在国内上市。从递交到获批用时不到6个月，这创下了我国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录！短短不到两年的时间，K药已在国内获批包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌在内的五项适应症,2020年7月27日，K药的第六项适应症一线治疗晚期肝细胞癌的申请已正式纳入了优先审批。

2019年，K药全年销售额达到了111亿美元，登顶肿瘤药榜首，并成为了第五个跻身百亿美元销售额的超级药物。默沙东，一家之前几乎不涉足肿瘤药物的医药公司，也凭借K药一举跻身PD-（L）1研发第一梯队。

K药的传奇征途还在进行中。根据默沙东的规划，K药目前在上千个临床实验中接受检验，用于治疗不同早期和晚期癌症患者。据EvaluatePharma最近发布的报告估计，到2024年，这款癌症免疫疗法药物有望成为世界上10大重磅药物之首，“免疫之王”的潜力不容小觑！

更重要的是，PD-1单抗的大放光彩，直接带动了肿瘤免疫治疗的兴起，各大医药公司纷纷开始研发各种免疫肿瘤药物，国内的医药公司也陆续杀入PD-（L）1抗体这条赛道，人类与肿瘤的正面对抗又开辟出一个新的战场、更多临床试验的开、更多适应症的扩展和更多审批的通过，也为全球的肿瘤患者带来了一种“不限癌种”的创新疗法。在可预见的未来，一个属于免疫治疗的时代正在来临！

图注：Pembrolizumab（Keytruda）

一款新药的诞生，从来都是绝非易事。从实验室研究到进入临床试验，再到最终审批上市，这漫长的研发周期中，既有医药研发团队日夜奋战的不懈努力和临床实验上的大胆设计，也有医药审查机构灵活的政策制定和业界主流认知的转向。正可谓时势造英雄，十年前的默沙东，正是及时抓住了大环境下的宝贵机遇，通过强大的医药研发团队和灵活大胆的临床试验设计，让原本进度落后4年之久的项目能和百时美施贵宝最后同时冲线，缔造了K药“免疫之王”的传奇。通过K药，也可看出实验室里的药物发现和商业化上市之间，还要有数不清的问题去解决和面对。相信通过K药一波三折的研发历程，见微知著，为我国如火如荼的医药研发也会带来更多的启发。

作者 | 多啦A梦的口袋

审校 | 小辛巴

参考资料：

1.Acceleratingthe discovery and  development of novel cancer  therapeutics:Keytruda and beyond  from:www.mrctechnology.org

2.Pembrolizumab Overview from:https://www.creativebiolabs.net/pembrolizumab-overview.htm

3.CTLA-4 and PD-1 monoclonal antibody Ownwork  Danvasilis from:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CTLA-4_and_PD 1_monoclonal_antibody.jpg

4.TherapeuticMonoclonal Antibodies  Targeting Immune Checkpoints for The Treatment of Solid Tumors  from: Antibodies

5.Loncar,Brad. Keytruda vs. Opdivo Sales Over Time. from:https://www.loncarblog.com/keytruda-vs-opdivo-sales

6.Comparative effectiveness of pembrolizumab vs. nivolumab in patients with recurrent or advanced NSCLC from:https://www.nature.com/articles/s41598-020-70207-7

7.Scapin G, YangX, Prosise WW, et al. Structure of full-length human anti-PD1 therapeutic IgG4antibody pembrolizumab. Nat Struct Mol Biol 2015;22(12):953-8

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