Sorasasib首度破局KRAS p.G12C突变，研究更新结果刊登《NEJM》!

原创医脉通医脉通肿瘤科

几十年来，KRAS突变患者一直无靶向药物可用，相关研究纷纷折戟沉沙。一度被认为是“不可成药”靶点。2019年WCLC大会上，CodeBreak 100研究惊艳亮相，Sotorasib（AMG510）首度突破KRAS突变不可成药困局。960mg剂量Sotorasib在非小细胞肺癌（NSCLC）中的疾病控制率（DCR）达100%。今年ESMO大会上，CodeBreak 100研究再更新肺癌队列研究数据，DCR达91.2%。今年ASCO大会上，CodeBreak 100研究首次公布了Sotorasib在结直肠癌中的最新数据，DCR也高达76.2%。近日，CodeBreak 100研究更新结果全文发表于《NEJM》杂志。

研究背景

KRAS突变通常与靶向治疗的耐药性和不良预后相关，但至今仍无选择性KRAS抑制剂被批准用于癌症治疗。KRAS p.G12C突变见于13％的NSCLC以及1%~3％的结直肠癌和其他癌症患者。Sotorasib是一种小分子抑制剂，可选择性且不可逆地靶向KRAS p.G12C。临床前研究表明Sotorasib可使KRAS p.G12C突变小鼠的肿瘤得到完全持久的缓解，但是否对KRAS p.G12C突变的癌症患者具有疗效尚无研究报道，值得进一步研究探讨。美国研究者开展了一项I期CodeBreak 100临床研究，旨在评估Sotorasib在KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。

研究方法

CodeBreak 100研究是一项I期、多中心、开放标签试验，包括剂量递增和扩展队列。研究纳入18岁以上组织学证实局部晚期或转移性实体瘤患者且分子检测携带有KRAS p.G12C突变及ECOG评分0-2；其中NSCLC患者既往需接受过含铂联合治疗、靶向疗法或两者兼有；结直肠癌患者，既往需接受过两种以上针对转移性疾病的系统治疗方案；对于非NSCLC或结直肠癌以外的实体瘤患者，既往需接受过一种以上系统治疗。所有患者每天口服Sotorasib（180、360、720和960 mg）一次，每个治疗周期为21天。主要终点为安全性，次要终点是药代动力学和客观缓解率（ORR）。

研究结果

该研究共纳入129例患者，中位年龄为62岁，中位随访时间为11.7个月，中位治疗持续时间为3.9个月；74 例（57.4%）患者持续治疗3个月以上，38 例（29.5%）患者治疗 6个月以上。

安全性

所有患者中未见剂量限制的毒性作用或治疗相关的死亡；治疗期间所有原因导致的不良事件见于125例患者（96.9%）（表1），最常见的事件是腹泻[38例（29.5％）]、疲劳[30例（23.3％）]和恶心[27例（20.9％）]；治疗相关的不良事件有73例（56.6％），其中15例（11.6％）为3或4级事件。

表1 129例患者安全性分析

有效性

Sotorasib在不同瘤种中的疗效见表2。

表2 Sotorasib在不同肿瘤类型中的疗效

59例NSCLC患者的中位随访时间为11.7个月，19例达到部分缓解（PR），33例达到疾病稳定（SD）。ORR为32.2％，DCR为88.1％。所有剂量组的患者均观察到疾病缓解，1例几乎完全缓解（CR），靶病灶减少了100％，但非靶向病灶持续存在；接受960 mg的34例患者中，ORR为35.3％（12例），DCR为91.2%（31例）。

用药后第6周的随访结果显示，42例患者（71.2％）的肿瘤体积缩小，中位至缓解时间为1.4个月；中位缓解持续时间（DOR）为10.9个月，其中11例（57.9％）持续缓解3个月以上，6例（31.6％）为6个月以上，5例（26.3％）为9个月以上；中位SD持续时间为4.0个月；中位无进展生存期（PFS）为6.3个月（图1）。

图1 Sotorasib在NSCLC中的疗效。A：数据截止日期（2020年6月1日）前59例NSCLC患者的至缓解时间、疾病进展时间和治疗持续时间；B：肿瘤负荷变化情况；C：PFS Kaplan-Meier曲线。

125例患者中有42例结直肠癌患者，中位随访时间为12.8个月，3例（7.1％）患者达到PR，28例（66.7％）达到SD。DCR为73.8％，中位SD持续时间为5.4个月；接受960 mg的25例患者中，3例（12.0％）达到确认的缓解，20例（80.0％）达到疾病控制；中位PFS为4.0个月。

125例患者中有28例为其他肿瘤患者，4例患者达到PR（1例胰腺癌癌、1例子宫内膜癌、1例阑尾癌以及1例黑素瘤），17例达到SD。

结论

Sotorasib在经大量药物治疗的KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者表现出良好的安全性和有效性，该药具有较好的抗癌前景，但仍需进一步的研究探索。

参考文献：David S Hong, Marwan G Fakih, John H Strickler, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med, 2020 Sep 24;383(13):1207-1217.

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