非共价BTK抑制剂研究进展，克服CLL耐药窘境

不可逆共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼和acalabrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）可显著改善患者预后。然而随着治疗时间的推移，C481S突变的出现会导致耐药。共价BTK抑制剂可与BTK的半胱氨酸残基（C481）形成共价键，但在接受伊布替尼和acalabrutinib治疗的患者中发现，当半胱氨酸转变为丝氨酸时，BTK抑制剂无法维持足够强力的共价键，从而导致耐药。为了解决这一问题，研究人员正在探索是否存在一种不与C481结合的可逆非共价BTK抑制剂，可以在存在C481S突变的情况下依然能够抑制BTK。

LOXO-305是新一代具有高度选择性的非共价BTK抑制剂，它能够促进具有野生型BTK和C481S突变型BTK的CLL细胞凋亡，同时抑制BCR信号传导。

BRUIN研究是一项使用LOXO-305治疗B细胞恶性肿瘤的I/II期临床试验（n=28），该研究在剂量递增阶段共纳入16例CLL患者，这些患者的既往治疗中位数为4线治疗，75%的患者曾经中止过BTK抑制剂的治疗（6例复发，3例难治，3例因为其他原因中止）。

2019 ASH大会上报告的研究结果显示，患者在接受6个剂量水平（每天25-200mg）的LOXO-305治疗后均获得缓解。CLL患者中77%（10/13）获得缓解，其中包括C481S突变的患者。62%的患者达到部分缓解（PR），15%的患者达到PR同时伴有淋巴细胞增多症，剩余23%的患者疾病稳定（SD）。

患者在接受6个剂量水平的LOXO-305治疗后均获得缓解

研究结果显示LOXO-305的耐受性良好，最常见的不良反应为疲劳（25%）和腹泻（18%）。治疗期间出现的不良事件仅有2例为3级，包括1例白细胞增多和1例中性粒细胞减少，未出现剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到。该项研究目前仍在招募受试者。

ARQ 531是另一种非共价BTK抑制剂，它和LOXO-305一样为可逆BTK抑制剂，能够同时靶向野生型和C481S突变型BTK。2019 ASH大会上公布的剂量递增I期临床试验初步结果显示，既往接受过中位4线治疗的复发难治性B细胞恶性肿瘤患者（n=47；CLL/小淋巴细胞淋巴瘤[SLL]患者29例）接受ARQ 531治疗后，30%的患者达到PR，21%的患者疾病稳定。其中接受65mg剂量治疗的伴C481S突变的CLL患者中，89%达到PR，治疗难度较大的Richter’s转化患者中也有50%达到PR。

接受65mg剂量治疗的伴C481S突变的CLL患者中89%达到PR

尽可能地延长患者获益时间是使用BTK抑制剂治疗CLL的目标之一，包括在复发难治CLL患者中，无论是减少剂量，使用类似的BTK抑制剂替代，还是解决突变耐药问题，其目的都是延长患者获益时间。目前的早期研究结果显示，非共价可逆BTK抑制剂在对伊布替尼和acalabrutinib耐药的患者中具有潜在的疗效，这给非共价可逆BTK抑制剂的进一步研究提供了依据。

参考文献：

1. Ash 2019 – Merck gets Arqule ahead of data. Evaluate Vantage. December 09, 2019. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-merck-gets-arqule-ahead-data.

2. Lilly Presents Interim Clinical Data from LOXO-305 Dose Escalation Trial in B-Cell Leukemias and Lymphomas at the American Society Hematology Annual Meeting. Lilly Investors. December 8, 2019.